Geschiedenis en ontwikkelingen in de antistolling

 

review

Geschiedenis

Met de ontwikkeling van de microscoop werd het duidelijk dat het bloed uit cellen bestaat die zweven in een vloeistof die plasma wordt genoemd. De bloedstolling gebeurt in het plasma. Na deze ontdekking volgden vele experimenten om het plasma te weerhouden om te stollen en verschillende chemicaliën werden gevonden die, wanneer ze in grote hoeveelheden aan het plasma werden toegevoegd, de stolling konden tegenhouden.

In 1890 werd door Maurice Arthus in Parijs een specifiek antistollingsmiddel gevonden. Hij ontdekte dat de toevoeging van oxalaat aan plasma de stolling tegen ging en dat het nadien toevoegen van calcium de stolling weer op gang bracht. Calcium speelde dus een belangrijke rol bij de stolling.

oxalate

citrate

In 1901 vond Luigi Sabbatani in Italië een gelijkaardig effect door toevoeging van citraat aan plasma. Deze toevoeging van citraat aan plasma om de stolling tegen te houden heeft het mogelijk gemaakt om vanaf 1914 bloedbanken op te richten omdat citraat, anders dan oxalaat, relatief weinig toxisch is. Het bloed kon nu in vloeibare toestand een tijd worden opgeslagen om gebruikt te worden wanneer dit nodig was.
Dat bloedzuigers bloed halen uit mensen die ze bijten, is al heel lang geweten. Reeds in de oudheid werden ze hiervoor gebruikt. Toen werd reeds ontdekt dat het bloed niet stolt in het lichaam van een bloedzuiger, en werd zelfs hun staart afgesneden zodat het uitgezogen bloed er uit kon lopen en dus een constante bloedstroom werd verkregen.

In 1884 kon John Haycraft (Birmingham, Engeland) uit het speeksel van de medische bloedzuiger (Hirudo medicinalis) een antistollingsmiddel isoleren dat de naam hirudine kreeg. Dit product is commercieel verkrijgbaar (recombinant hirudine, lepirudine, Refludan) en wordt momenteel enkel in bijzondere omstandigheden gebruikt wanneer het gebruik van heparine niet mogelijk is. Er zijn interessante ontwikkelingen aan de gang met hirudine zodat dit middel in de toekomst waarschijnlijk een grotere rol zal gaan spelen. Hirudine is potentieel efficiënter dan heparine en meer voorspelbaar.

leech

 

heparin

In 1916 publiceerde Jay McLean een artikel waarin hij een antistollingsmiddel beschreef dat hij in de lever van honden had gevonden. Hij noemde dit antistollingsmiddel heparophosphatid. McLean wordt algemeen als de ontdekker van heparine aanvaard maar in 1912 was het een Fransman, Maurice Doyon, die reeds gepubliceerd had dat hij in de lever van honden aan antistollingsmiddel had gevonden, dat hij antithrombine noemde. In 1918 kreeg deze stof definitief de naam heparine, afgeleid van hepar, het Griekse woord voor lever. In 1935 kon een relatief weinig toxische vorm van heparine worden bereid en vanaf 1937 kon het bij patiënten worden gebruikt. Commerciële heparine wordt bereid uit runderlongen en varkensdarmen. Dit bevestigt de bevindingen van Maurice Doyon dat niet alleen de lever maar meerdere weefsels antistollingsmiddelen bevatten.

 

In 1921 onthoornde een boer in North Dakota in de Verenigde Staten 80 kalveren waarvan er 65 overleden door een ernstige bloeding. Hij ging nog verder en castreerde ook 25 stieren, en ook hier overleden er 12 door een ernstige bloeding. Dit verhaal was typisch voor een ernstige bloedingsziekte die in de Verenigde Staten en Canada opdook in 1921. Paul Schofield, een Canadees uit Ontario, bestudeerde jarenlang de bloedingsziekte bij runderen en ontdekte dat de bloedende runderen allemaal gevoed waren met beschimmeld zoete klaver (Melilotus alba of Melilotus medicinalis). In die jaren was er een droogte in de agrarische staten van de Verenigde Staten en Canada en een tekort aan koren. De grond was er droog en uitgeput aan voedingsstoffen. De boeren ontdekten dat zoete klaver wel kon groeien in deze arme grond, en dat de runderen het ook op aten ondanks de bittere smaak. stier

 

melilotus albus

Schofield ontdekte dat de runderen enkel bloedden als ze beschimmelde zoete klaver aten. De ziekte leek zich niet voor te doen bij het eten van niet-beschimmelde zoete klaver en de schimmel zelf (Aspergillus) veroorzaakte ook geen bloeding. Hij veronderstelde dat de schimmel de zoete klaver aanzette tot de productie van een giftige stof. Schofield stelde voor dat de boeren de beschimmelde zoete klaver vervingen door gezonde zoete klaver. Desondanks bleef de ziekte zich voordoen.

In 1933 bloedde een kampioenstier dood in Wisconsin (VS). De boer bracht in een sneeuwstorm bloed van zijn stier en beschimmeld klaver naar de universiteit van Wisconsin. Daar vond hij Karl Link, een biochemicus die zich bezig hield met de chemie van zoete klaver. Hij was bezig met proeven om een minder bitter klaver te ontwikkelen dat geen bloedingsproblemen gaf. In 1939 kon Link de toxisch stof (coumarin) isoleren uit zoete klaver. Het was dit coumarin dat zoete klaver zijn bittere smaak gaf. In 1940 kon de chemische structuur worden vastgesteld en kon het chemisch geproduceerd worden. Deze stof bleek in 1903 al te zijn beschreven door Richard Anschutz.

Link ontdekte dat als het antistollingsmiddel, dat hij dicumarol noemde, werd toegevoegd aan bloed er geen antistollingseffect optrad maar wel als het aan dieren werd gegeven. Bij heparine werd steeds een effect gezien als het aan bloed werd toegevoegd, dus dicumarol werkte op een andere manier. coumarin

 

In 1941 werden de details over de structuur van dicumarol gepubliceerd. In de Mayo Clinic werden de eerste studies begonnen ter preventie van trombose na chirurgie. De vermindering van het aantal trombosegevallen was zo spectaculair dat drie maand later de bevindingen reeds werden gepubliceerd. Kort nadien werd dicumarol in de hele wereld gebruikt voor de preventie en behandeling van trombose. Het werd de grote concurrent van heparine. Wel deden er zich bloedingsproblemen voor en een tegengif was nog niet bekend. Dicumarol wordt nog steeds gebruikt in de Verenigde Staten voor antistolling.

 

warfarin Link en zijn medewerkers gingen verder met de ontwikkeling van dicumarol en ontwikkelden 150 afgeleide stoffen, niet om een beter geneesmiddel voor mensen te vinden, maar om een goed rattengif te ontwikkelen. Dicumarol was slecht oplosbaar in water, en er waren grote hoeveelheden nodig voor het een antistollingseffect gaf. Link wilde een sterk rattengif dat op voedsel kon worden gespoten, waarna de ratten zouden doodbloeden. Analoog 42 (1948) voldeed aan deze eisen; het was 10 maal sterker dan dicumarol en wateroplosbaar. Het onderzoek werd financieel gesteund door de Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) en Link noemde zijn product daarom warfarine.
Warfarine is ondertussen niet enkel een efficiënt rattengif maar het belangrijkste oraal antistollingsmiddel bij mensen. Het wordt vooral in de Engelstalige landen gebruikt en minder in Europa. warfarin

 

In 1942 en 1943 ontdekten verschillende onderzoekers dat vitamine K kon gebruikt worden als tegengif van Dicumarol en nog later werd het werkingsmechanisme van de coumarines duidelijk. De coumarines (acenocoumarol-Sintrom Mitis, phenprocoumon-Marcoumar, warfarine-Coumadin) zijn nog steeds de belangrijkste orale antistollingsmiddelen.

 

 

Recente ontwikkelingen

Heparine en de coumarines zijn producten de sinds de tweede wereldoorlog de antistollingsbehandeling domineren. Heparine heeft het voordeel van zijn onmiddellijke werking zodat deze in de acute situatie als eerste wordt gebruikt. De coumarines werken met enige vertraging maar worden oraal gegeven en zijn daarom geschikt voor lange termijn behandeling.

Het ideale stollingsmiddel heeft een voorspelbare en veilige werking, kan oraal worden gegeven in een vaste dosis en hoeft niet gecontroleerd te worden.

Coumarines worden oraal gegeven en hebben hun effect door inhibitie van het vitamine K metabolisme. Hun werking wordt sterk beïnvloed door factoren zoals ziekte, voeding, medicijnen, stress, … Dit betekent dat ze als nadeel hebben dat hun effect sterk kan schommelen en dat er dus regelmatige controles dienen te gebeuren om dit effect te monitoren. Dit gebeurt via het prikken van de INR. Dit is belastend voor de patiënt en de gezondheidszorg. De verbeteringen betreffende de coumarines hebben zich in de afgelopen decennia beperkt tot het beperken van de complicaties van een dergelijke behandeling. Dit gebeurt door instelling van aangepaste INR streefwaarden die een afweging moeten zijn van het tromboserisico aan de enen kant en het bloedingsrisico aan de andere kant. Tevens is duidelijk geworden dat de langwerkende producten zoals phenprocoumon (Marcoumar) en warfarine de voorkeur hebben over het kortwerkende acenocoumarol (Sintrom Mitis).

balance

 

whologo Verschillen in de bepalingen van de stollingstijden door verschillende laboratoria onder invloed van het gebruik van verschillende reagentia en machines werden grotendeels opgevangen door de ontwikkeling door de Wereld Gezondheidsorganisatie van de INR die een internationaal vergelijkbare maat voor de antistolling door coumarines heeft betekend.

 

De klassieke heparine heeft het voordeel dat ze onmiddellijk werkt, maar ze heeft belangrijke nadelen. Heparine heeft een korte werkingsduur en moet dus intraveneus in een continu infuus gegeven worden. Dit betekent een ziekenhuisopname. Heparine wordt bereid uit dierlijk materiaal waardoor het allergische reacties kan geven. Het is een mengsel van verschillende heparines (grote en kleine suikerketens) en deze samenstelling kan wisselen van flesje tot flesje waardoor het effect kan wisselen. Verschillende ketenlengtes geven een verschillend antistollingseffect en de grotere ketens kunnen gemakkelijk aan de vaatwand en bloedeiwitten blijven kleven zodat ook hierdoor het effect moeilijk voorspelbaar is. Het effect van heparine moet dus continu gemonitored worden. Dit gebeurt via zeer frequente APTT bepalingen. Heparine heeft een breed effect op verschillende stollingsfactoren (IIa, Xa, IXa en XIa) en dit kan via de APTT gemeten worden. Laatste nadeel is dat heparine voor zijn werking afhankelijk is van antithrombine III, een eiwit dat door de lever gemaakt wordt, en dit kan ook schommelen.

hospital
home

De ontwikkeling van de laag moleculair gewicht heparines (LMWH) is een grote verbetering voor de heparine antistolling. De meest gebruikte merknamen zijn: Fraxiparine, Fraxodi, Fragmin, Innohep, Clexane, Lovenox. Deze producten zijn nog steeds van dierlijke oorsprong, maar zijn zuiverder en voorspelbaarder wat betreft het effect. Het zijn mengsels van kortere suikerketens dan de klassieke heparine en hierdoor wordt er minder verloren door het kleven aan de vaatwand of bloedeiwitten. Het effect wordt voorspelbaarder en daarom kan een vaste dosis, berekend volgens het lichaamsgewicht, worden gegeven. Door deze voorspelbaarheid hoeven de LMWH in principe niet gecontroleerd te worden tenzij in speciale gevallen. Ze hebben een langere werkingsduur en kunnen hierdoor subcutaan worden gegeven. Dit betekent dat de behandeling die vroeger enkel in het ziekenhuis kon gebeuren, nu ook grotendeels thuis kan plaatsvinden.

 

De LMWH blijven afhankelijk van antithrombine III dus hier is nog wel een probleem van mogelijke variatie in het effect. Bij patiënten met een gekend antithrombine III probleem dienen de LWMH dan toch ook te worden gemonitored.
De LMWH hebben door hun kortere suikerketens een meer selectieve werking op het stollingssysteem. Zij hebben hun effect voornamelijk door inhibitie van Factor Xa. Dit houdt in dat de APTT niet meer geschikt is voor het volgen van de behandeling; dat dient nu via een speciale anti-Xa activiteit te gebeuren als het nodig is. Het betekent ook een efficiënte behandeling met minder bloedingsproblemen.
De LMWH hebben als grote verdienste dat ze de behandeling met heparine vergemakkelijkt hebben en thuisbehandeling mogelijk hebben gemaakt. Ze zijn tenminste even efficiënt als heparine, maar geven minder bloedingsproblemen. Het blijven wel producten van dierlijke oorsprong.

Een verdere evolutie van de LMWH zijn de pentasaccharides. Dit zijn geen dierlijke heparineketens meer, maar nu chemische preparaten. Het zijn ook niet langer ketens van verschillende lengtes, maar nu enkel ketens met 5 suikers. Dit betekent dat er niet langer een allergisch probleem is, en dat het effect nog voorspelbaarder wordt.
De pentasaccharides lijken dus een verdere verbetering tegenover de LMWH. De overgang van de klassieke heparine naar de LMWH was een heel belangrijke verbetering in de heparine antistolling, de pentasaccharides zullen een minder revolutionaire stap zijn, maar een bijkomende verbetering.

 

 

Nieuwe orale anticoagulantia (NOACs)

In de laatste jaren zijn de Nieuwe Orale AntiCoagulatia (NOACs) op de markt gekomen. Van deze nieuwe orale anticoagulantia wordt verwacht dat dit een grote verbetering gaat geven wat de antistollingsbehandeling betreft.

Oorspronkelijk werd de afkorting NOACs (Nieuwe Orale AntiCoagulatia) gebruikt, maar tegenwoordig wordt meer en meer de afkorting DOACs (Directe Orale AntiCoagulantia) gebruikt wat verwijst naar hun manier van werken.

 

 

Hoe werken de DOACs

Net als heparine en LMWH werken de DOACs onmiddellijk, zij remmen de werking van stollingsfactor Xa of van stollingsfactor IIa, thrombine. Anders dan heparine en LMWH doen ze dat “direct”, dat wil zeggen dat ze onmiddellijk op de stollingsfactor inwerken zonder daar de tussenkomst van een andere stof voor nodig te hebben.

 

cascade3a 

rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) en Edoxaban (Lixiana®) - factor Xa
dabigatran (Pradaxa®) - factor IIa, prothrombine

 

De DOACs remmen dus één bepaalde stap uit het proces van de bloedstolling.

 

 

Voor en nadelen ten opzichte van de conventionele anticoagulantia
(heparine, LMWH, vitamine K-antagonisten) :

Er zijn tot nog toe meer voor- dan nadelen aan deze nieuwe antistollings medicatie, daarom zullen ze op termijn waarschijnlijk de oude antistollingsmedicatie (coumarines) vervangen, maar daar zullen nog wel wat jaren overheen gaan gezien het om nieuwe en dure medicijnen gaat. Hun grootste effect gaat de vervanging zijn van de coumarines die sinds de jaren 40 de basis vormen van de chronische antistollingsbehandeling maar die belangrijke nadelen hebben wat betreft de dosering en de beïnvloeding door een hoop factoren zoals voeding, andere medicijnen, ziekte, ….

 

Voordelen:

  • orale inname
  • snelle werking
  • kort half-leven
  • voorspelbare farmacokinetiek en –dynamiek
  • geringer risico op interacties met voedingsbestanddelen en medicatie
  • worden gegeven aan een vaste dosis
  • in de meeste gevallen geen laboratoriummonitoring nodig
  • hebben mogelijk iets minder bijwerkingen qua bloedingen, vooral de kans op hersenbloedingen lijkt kleiner te zijn

Nadelen:

  • geen antidotum (is in ontwikkeling)
  • laboratoriummonitoring bij DOACs is niet zo simpel als bij de VKA (maar is in principe enkel nodig in bijzondere omstandigheden)
  • DOACs zijn aanzienlijk duurder dan VKA
  • verminderde therapietrouw, door ontbreken regelmatige controle?

 

 noac-vka

 

 

 

Overgang oud naar nieuw

In de afgelopen jaren zijn onderstaande 4 DOACs ontwikkeld en getest, de overgang van de oude naar de nieuwe antistollings medicatie gaat langzaam, er zullen nog wel wat jaren overheen gaan voor alle indicaties geregistreerd zijn en iedereen over is op de DOACs. Ondertussen zullen er nog meer dergelijke producten worden ontwikkeld.

 

Directe Orale AntiCoagulantia:
  • Remmer factor IIa, prothrombine
  • Remmer factor Xa
  • dabigatran (Pradaxa®)
  • rivaroxaban (Xarelto®)
  • apixaban (Eliquis®)
  • edoxaban (Lixiana®)

 

 

Geregistreerde DOACs:

rivaroxaban (Xarelto®) preventie Diepe veneuze trombose (DVT) bij heup- of knie operatie preventie van Cerebro Vasculair Accident (CVA) bij voorkamerfibrillatie behandeling Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie

apixaban (Eliquis®) preventie Diepe veneuze trombose (DVT) bij heup- of knie operatie preventie van Cerebro Vasculair Accident (CVA) bij voorkamerfibrillatie

dabigatran (Pradaxa®) preventie Diepe veneuze trombose (DVT) bij heup- of knie operatie preventie van Cerebro Vasculair Accident (CVA) bij voorkamerfibrillatie

edoxaban (Lixiana®) trombo-embolische preventie bij voorkamerfibrillatie, behandeling en secundaire preventie van DVT en longembool

NOAC=DOAC

 

 

Edoxaban studie

Een grote internationale studie, de Hokusai-VTE-studie, waar ruim achtduizend patiënten aan mee deden en waar 37 landen bij betrokken waren, laat zien dat Edoxaban als antistollingsmiddel net zo effectief is als de conventionele medicijnen, zoals ook voor de andere DOACs werd aangetoond.

De resultaten zijn online gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.