Coumarines

 

Er zijn een groot aantal verschillende stollingsfactoren die samen de bloedstolling verzorgen. De meeste stollingsfactoren worden gemaakt in de lever.

Voor het maken van vier van deze stollingsfactoren heeft de lever vitamine K nodig. Vitamine K komt voor in onze voeding, voornamelijk in fruit, groenten, melkproducten, vlees en gevogelte. Als er een tekort aan vitamine K ontstaat, dan kunnen de vier betrokken stollingsfactoren dus niet goed gemaakt worden.

De coumarines zijn een groep medicijnen die invloed hebben op het vitamine K gebruik door de lever. Zij zorgen als het ware voor een kunstmatig tekort aan vitamine K. Door het tekort aan vitamine K kunnen die vier stollingsfactoren niet meer goed worden gemaakt en kan het bloed dus minder goed stollen.

De mate waarin de stolling verstoord is, hangt af van de mate waarin de productie van de stollingsfactoren wordt verminderd en dus van de hoeveelheid antistollingsmiddelen die wordt ingenomen.

pillen2

 

De coumarines zijn antistollingsmiddelen die als pillen op de markt zijn. Er zijn drie soorten coumarines:

-    Fenprocoumon. (Marcoumar® 3mg) halfwaardetijd van 140 uur tot 160 uur
-    Warfarine. (Marevan® 5 mg) halfwaardetijd van 20 tot 60 uur
-    Acenocoumarol. (Sintrom® 1mg, Sintrom® 4mg) halfwaardetijd van 8 tot 11 uur

 

Wereldwijd wordt het meest gebruik gemaakt van warfarine, zeker in de Angelsaksische landen.

Niet alle soorten zijn in alle landen verkrijgbaar  Als u in het buitenland op vakantie gaat, doet u er goed aan voldoende medicijnen mee te nemen want het antistollingsmiddel dat u gebruikt, zou wel eens niet beschikbaar kunnen zijn in dat betreffende land.

acenocoumarol Marevan Marcoumar

 

 

 

Wat is het verschil tussen Marcoumar® (phenprocoumon), Marevan® (warfarine) en Sintrom® (acenocoumarol) en waarom kiest de ene arts voor het ene medicijn en een andere arts voor een ander medicijn?

Deze drie coumarines hebben dezelfde werking: ze verstoren de mogelijkheden van de lever om vitamine K te verwerken en te recycleren. Het verschil tussen deze medicijnen ligt voornamelijk in hun werkingsduur: acenocoumarol (Sintrom®) heeft een korte werkingsduur terwijl fenprocoumon (Marcoumar®) juist een heel lange werkingsduur heeft.
Warfarine (Marevan®) ligt wat betreft de werkingsduur tussen de beide andere in.

 vit-k-antagonisten

 

 

Wat zijn de voor- en nadelen van deze medicijnen?

marcoumar-tbl1marcoumar-tbl2  Phenprocoumon (Marcoumar®)

  • betere kwaliteit van antistolling: door zijn lange werkingsduur heeft phenprocoumon het voordeel minder te schommelen op lange termijn dan acenocoumarol. De patiënten zijn een groter deel van de tijd binnen hun INR-streefwaarden.
  • tijdstippen van inname en INR-meting zijn minder belangrijk: door de werkingsduur die veel langer is dan een dag, is het verband tussen het innemen van de phenproumon en de INR op die dag beperkt. Verschuivingen in de tijdstippen van inname en meting zullen dan ook weinig effect hebben op de gemeten INR.
  • het eenmalig vergeten van een inname heeft minder gevolgen: door de lange werkingsduur is de INR bij phenprocoumon niet alleen afhankelijk van de ingenomen medicatie van die dag, maar ook van de laatste 14 dagen. Dit betekent dat als men een dag vergeet in te nemen, dit niet veel effect zal hebben op de INR behalve een lichte daling in de daarop volgende dagen.
  • bij lichte bloedingen of een te hoge INR zal het onderbreken van de medicatie weinig effect hebben: door de lange werkingsduur heeft het een dag overslaan van phenprocoumon enkel een trage daling van de INR als gevolg. Als een sneller effect moet geraliseerd worden, zal vitamine K nodig zijn bij lagere INR-waarden dan wat het geval is bij acenocoumarol. Indien onmiddellijke correctie van de stolling noodzakelijk is, dient 4-Factorenconcentraat te worden toegediend.
  • het beredeneren van de doserering is wat moeilijker en wat meer abstract: door de lange werkingsduur is de INR bij phenprocoumon afhankelijk van de inname van de laatste 14 dagen en moet om de dosering te beredeneren dus rekening worden gehouden met de voorafgaande inname. Het effect van phenprocoumon kan een hele tijd doorwerken. Als de inname een aantal dagen is gestopt of vitamine K is gegeven, zal de INR toch nog verhoogd zijn, en dient niet opnieuw (volledig) te worden opgestart met de medicatie. Bij phenprocoumon wordt vaak gezien dat na toediening van vitamine K de INR normaal wordt maar nadien weer stijgt nadat het vitamine K effect is uitgewerkt. Het effect van phenprocoumon duurt langer dan dat van vitamine K.

 

acenocoumarol-tbl   Acenocoumarol (Sintrom®)

 

  • mindere kwaliteit van antistolling: door zijn korte werkingsduur heeft acenocoumarol het nadeel meer te schommelen op korte en lange termijn dan phenprocoumon. De patiënten zijn een kleiner deel van de tijd binnen hun INR-streefwaarden dan bij phenproucomon.
  • tijdstippen van inname en INR-meting zijn heel belangrijk: door de korte werkingsduur die niet veel langer is dan een dag, is het verband tussen het innemen van de acenocoumarol en de INR op die dag heel duidelijk. Verschuivingen in de tijdstippen van inname en meting zullen dan ook potentieel belangrijke effect hebben op de gemeten INR.
  • het eenmalig vergeten van een inname heeft duidelijke gevolgen: door de korte werkingsduur is de INR bij acenocoumarol sterk afhankelijk van de ingenomen medicatie van die dag, en in mindere mate van de voorgaande 2 dagen. Dit betekent dat als men een dag vergeet in te nemen, dit onmiddellijk een duidelijk effect zal hebben op de INR. Twee dagen vergeten en de INR zal bijna normaal zijn.
  • bij lichte bloedingen of een te hoge INR zal het onderbreken van de medicatie een vlug effect hebben:door de korte werkingsduur heeft het een dag overslaan van acenocoumarol een snelle daling van de INR als gevolg. Dit betekent dat gemakkelijk tegen de patiënt kan worden gezegd een dagje over te slaan. Vitamine K zal enkel nodig zijn om hogere INR-waarden te laten dalen, hogere waarden dan bij phenprocoumon. Indien onmiddellijke correctie van de stolling noodzakelijk is, dient 4-Factorenconcentraat te worden toegediend.
  • het beredeneren van de doserering is wat gemakkelijker en duidelijker:door de korte werkingsduur is de INR bij acenocoumarol vooral afhankelijk van de inname van de voorgaande dag. Het is dus gemakkelijker om de dosis te beredeneren. Wat men vandaag doet, heeft morgen effect en in principe is er bijna geen uitgesteld effect zoals bij pheprocoumon. Als de inname een aantal dagen is gestopt of vitamine K is gegeven, zal de INR normaal zijn, en dient opnieuw te worden opgestart met de medicatie.

 

marevan-tbl   Warfarine (Marevan®)

  • kwaliteit van antistolling gelijk aan Phenprocoumon: warvarine heeft een langere werking dan acenocoumarol en een kortere werking dan phenprocoumon door de werkingsduur van warvarine heeft het net als phenprocoumon een betere kwaliteit van antistolling dan acenocoumarol.
  • tijdstippen van inname en INR-meting zijn, net als bij phenprocoumon, minder belangrijk: door de werkingsduur die veel langer is dan een dag, is het verband tussen het innemen van de warvarine en de INR op die dag beperkt. Verschuivingen in de tijdstippen van inname en meting zullen dan ook weinig effect hebben op de gemeten INR.
  • het eenmalig vergeten van een inname heeft ook bij warfarine minder gevolgen: door de werkingsduur van 3 tot 5 dagen is de INR bij warfarine ook niet alleen afhankelijk van de ingenomen medicatie van die dag, maar ook van de laatste 5 dagen. Dit betekent dat ook hier een dag vergeten in te nemen, veel minder effect op de INR zal hebben dan bij de acenocoumarol.
  • bij lichte bloedingen of een te hoge INR zal het onderbreken van de medicatie, net als bij phenprocoumon, minder effect hebben: ook hier heeft de langere werkingsduur invloed en zal een dag overslaan van warfarine een trage daling van de INR als gevolg hebben. Als een sneller effect moet gerealiseerd worden, zal ook hier vitamine K nodig zijn. Bij lagere INR-waarden zal meer vitamine K noodzakelijk zijn dan wat het geval is bij acenocoumarol. Indien onmiddellijke correctie van de stolling noodzakelijk is, dient 4-Factorenconcentraat te worden toegediend.
  • het beredeneren van de doserering is vergelijkbaar met phenprocoumon: ook hier heeft het te maken met de langere werkingsduur van warfarine en is de INR bij warfarine afhankelijk van de inname van de laatste 5 dagen. Daarom moet men om de dosering te beredeneren rekening houden met de voorafgaande inname. Ook hier zal het effect van warfarine nog enige dagen doorwerken. Als de inname een paar dagen is gestopt of er is vitamine K gegeven, dan zal de INR toch nog snel kunnen verhogen, en dient niet opnieuw (volledig) te worden opgestart met de medicatie. 

 

Samenvattend

 

super-tanker Het voordeel van phenprocoumon (Marcoumar®) is dus zijn betere kwaliteit van antistolling door zijn lange werkingsduur, en betekent dit dat er wat losser met het tijdstip van inname en meting kan worden omgegaan. Het moet bekeken worden als een wat "log" medicijn: het reageert wat trager maar wat je doet heeft een langdurig effect. Een beetje als het sturen van een grote olietanker; het duurt even voor het schip reageert op het bijsturen en het duurt wat langer voor het schip op koers is. Overdreven bewegingen geven langzame maar langdurige afwijkingen van de koers, maar als het schip op koers ligt, zal het moeilijker van die koers afwijken. Sleepboten (vitamine K) kunnen nodig zijn om snelle correcties te doen.
Acenocoumarol (Sintrom®) is als een zeiljacht: makkelijk wendbaar; kleine bewegingen geven onmiddellijk koersafwijkingen die weer snel kunnen corrigeren maar de koers is moeilijk houdbaar. Sleepboten zijn enkel nodig is bijzondere gevallen. yacht

 

Warvarine (Marevan®) lijkt qua werking heel veel op phenprocoumon (Marcoumar) je handelt dus op dezelfde manier als bij phenprocoumon.

 

 

Waarom kiest de ene arts voor phenprocoumon of warfarine en de andere voor acenocoumarol?

Kort gezegd: de ene vaart liever met een olietanker en de andere met een zeiljacht. De ene heeft meer oog op de stabiliteit en de andere op de wendbaarheid. De gebruikte antistollingsmedicatie is dus sterk afhankelijk van de voorkeur van de behandelende arts.  

In Nederland werden drie studies uitgevoerd waarbij phenprocoumon (Marcoumar®) en acenocoumarol (Sintrom®) werden vergeleken. Deze studies gebeurden bij  de Trombosedienst Leiden (APA Gadisseur et al.) op de databank van de Trombosedienst den Haag (FJA Penning - van Beest et al), en op de databanken van 8 Nederlandse trombosediensten (SD Fihn et al). In alle drie studies werd een betere kwaliteit van de antistolling met phenprocoumon gezien.

In Italie werd een vergelijking uitgevoerd tussen het kortwerkende acenoumarol (Sintrom®) en het middellangwerkende warfarine (Marevan®). Hierbij kwam warfarine als de betere antistolling uit de bus. De langer werkende producten lijken minder schommelingen te geven. Er is nog geen vergelijking uitgevoerd tussen de 2 langwerkende middelen, phenprocoumon (halfwaardetijd 140 - 160 uur) en warfarine (halfwaardetijd 20 - 60 uur).

 

De coumarines vormen een belangrijk deel van een antistollingsbehandeling sinds de jaren 1940. Zij waren totnogtoe de enige medicatie die in pilvorm kon worden ingenomen; Er is een lange ervaring met deze medicijnen en de voor- en nadelen zijn goed bekend. Het grootste nadeel van deze medicijnen is het feit dat ze sterk beïnvloedbaar zijn door andere medicijnen, ziekte, voeding ....... waardoor hun effect sterk kan schommelen en de dosis vaak aangepast moet worden aan de hand van regelmatige bloedcontroles (INR bepaling).