Mechanisme

 

Nadat de hemostase gerealiseerd is, moet er weefselherstel optreden en de doorgankelijkheid van het bloedvat hersteld worden. Dit laatste is de taak van het fibrinolytische systeem. De fibrinolyse leidt tot afbraak van het door de plasmatische stolling aangelegde fibrinenetwerk met als gevolg dat het stolsel volledig wordt opgelost.

Hoewel fibrinolyse onmiddellijk na de vasculaire beschadiging begint, kan het 7-10 dagen duren vooraleer lyse van het stolsel en vaatrecanalisatie volledig zijn.

Bij de fibrinolyse draait het om de omzetting van het inactieve enzym plasminogeen tot het zeer actieve enzym plasmine dat de eigenlijke fibrinolyse uitvoert. Plasmine is een breed werkend protease enzyme dat fibrine-stolsels lyseert maar ook fibrinogeen en andere stollingsfactoren.

 

 

image10

 

Plasminogeen wordt geactiveerd onder invloed van verschillende activatoren waarvan de belangrijkste t-PA (tissue-Plasminogen Activator) en Urokinase.

De belangrijkste plasminogeen activator, t-PA, wordt door de endotheelcellen gemaakt en opgeslagen. Als het in de bloedcirculatie lekt, wordt het onmiddellijk geinactiveerd met slechts een halfleven van 2 minuten. Slechts als t-PA zich kan binden aan fibrine krijgt het een belangrijke biologische activiteit en activeert het plasminogeen tot plasmine. Omdat zowel Plasminogeen als t-PA een hoge affiniteit hebben voor fibrine, zal de omzetting van Plasminogeen tot Plasmine onder invloed van t-PA voornamelijk gebeuren in de fibrine-stolsels zelf. T-PA of Plasmine dat in de bloedcirculatie komt, wordt in principe door geïnactiveerd door respectievelijk PAI-1 en a 2-antiplasmine. Dit maakt dat de fibrinolyse in normale omstandigheden een lokaal proces is.

Urokinase (u-PA) was de eerste fysologische plasminogeen activator die werd geidentificeerd in 1966. Het wordt geproduceerd in de nier en in mindere hoeveelheden door andere weefsels en endotheelcellen. Het heeft een lagere affiniteit voor fibrine dan t-PA wat een nadeel is indien het voor thrombolytische therapie wordt gebruikt. Er is een afgeleide vorm pro-urokinase (scu-PA) die wel een hoge fibrine affiniteit heeft. Deze vorm is niet gevoelig voor inhibitie door PAI-1.

Bij de exogene plasminogeen activatoren, dus deze niet afkomstig van het menselijk lichaam zelf, vinden we het speeksel van de vampier vleermuis en het gif van sommige slangen. De meest bekende exogene activator is Streptokinase dat geproduceerd wordt door haemolytische streptokokken. Streptokinase wordt vaak gebruikt bij thrombolyse voor myocardinfarcten maar heeft het nadeel dat het plasminogeen-streptokinase complex zeer snel uit de circulatie verwijderd wordt zodat controle van de behandeling moeilijk is. Verder is ook de antigeniciteit van streptokinase een probleem zodat bij herhaald gebruik er een risico op anafylactische reacties is.

Zoals er producten zijn die de fibrinolyse activeren zoals t-PA, urokinase en streptokinase, zijn er ook inhibitoren van deze activatoren (PAI, Plasminogen Activators Inhibitors) en inhibitoren van het plasmine zelf zoals het a 2-antiplasmine. PAI-1 wordt door de endotheelcellen geproduceerd, a 2-antiplasmine wordt door de lever geproduceerd.

 

image11

 

 

 

Effect van plasmine op fibrine/fibrinogeen

Plasmine hydrolyseert arginine en lysine verbindingen in een aantal stoffen zoals Factor V en VIII, gelatine, caseine, etc… maar zijn grootste fysiologische effect is op fibrinogeen en fibrine. Deze worden achtereenvolgens gesplitst in een mengsel van kleine peptiden die samen bekend zijn als FDP’s (Fibrin(ogen) Degradation Products).

D-dimeren zijn de fragmenten die het gevolg zijn van een aanval van plasmine op ‘cross-linked fibrine’. Ze zijn dus meer specifiek voor een secundaire fibrinolyse, dwz een fibrinolyse als reactie op een stolselvorming (met fibrine) terwijl FDF’s ook het gevolg van een primaire fibrinolyse kunnen zijn als afbraakproduct van fibrinogeen.