Deficiënties van specifieke stollingsfactoren

 

Hemofilie

Een patiënt met hemofilie A of B heeft een deficiëntie van 1 stollingsfactor. Dit is FVIII bij hemofilie A en FIX bij hemofilie B. Beide ziekten vertonen een geslachtsgebonden overerving (mutatie thv X-chromosoom, Xq 2.8) wat wil zeggen dat mannen de ziekte hemofilie hebben en vrouwen draagsters kunnen zijn van hemofilie met wisselende gehaltes aan FVIII of FIX. Een vrouw kan enkel de ziekte hemofilie hebben wanneer zij geboren wordt uit een combinatie van een hemofilie vader en een hemofilie-draagster. Dit is in de praktijk zeer zeldzaam. Hemofilie A (Factor VIII) komt ongeveer 5 maal meer voor dan Hemofilie B (Factor IX).

 

 

 

inheritance

 

 

 

Ernstige hemofilie patiënten vertonen FVIII/IX niveaus van <1%, matig ernstig 1-5% en mild > 5%. Er bestaat dus een ernstige bloedingsneiging en bij bloedingen of ingrepen dienen deze patiënten dan ook stollingsfactoren te krijgen om afhankelijk van de indicatie tot 30-100% te stijgen. Ondanks hun lage Factor VIII gehalte lijkt het erop dat boven de 1% veel minder spontane bloedingen optreden dan beneden de 1%. Bij operaties hebben ze allen dezelfde bloedingsneiging.

Op het moment dat de hemofilie patiënt zijn substitutie krijgt, heeft hij in principe een normale stolling en kan hij zonder problemen chirurgie ondergaan. Zijn substitutie moet nadien nog een tijd worden voortgezet om de stolling enige tijd goed te houden. Ernstige hemofilie patiënten dienen zichzelf meestal thuis nog een profylactisch onderhoudsschema toe.

 

hemofilie

 

De kliniek van hemofilie patiënten bestaat vooral uit gewrichtsbloedingen die op langere termijn kunnen leiden tot invaliderende gewrichtsafwijkingen. Bloed is erg irriterend voor het synovium wat leidt tot hyperproliferatie met een verhoogde bloedingsneiging tengevolge en de start van een vicieuze cirkel. De opstapeling van ijzer in de chondrocyten leidt tot een vlug degeneratieve arthritis. Bij deze arthritis ziet men eerst een onregelmatige articulaire begrenzing, later het dunner worden van het kraakbeen, gevolgd door overgroei door bot en vorming van subchondrale cysten, en uiteindelijk ankylose van het gewricht. Spierbloedingen kunnen leiden tot drukneuropathie, compartement syndroom, ischemische necrose en contracturen. Deze complicaties zijn met betere substitutie, profylactische behandelingen en thuisbehandeling gelukkig afgenomen.

 

Bij een hemofilie patiënt is de APTT verlengd. Zowel FVIII als FIX maken deel uit van het intrinsieke systeem. De bloedingstijd is normaal want de primaire hemostase is intact. Hemofielen die bloeden zullen eerst wel hun bloeding zien stoppen (primaire hemostase, thrombocyten plug) om dan even later terug te gaan bloeden. Dit in tegenstelling met de Ziekte van Von Willebrand waar ook iets scheelt aan de primaire hemostase zodat zij vanaf het begin blijven bloeden.

De substitutie van stollingsfactoren wordt steeds veiliger maar zolang plasmaproducten worden gebruikt, blijft er een gevaar voor virusoverdracht. In het verleden zijn dan ook veel hemofilie-patienten besmet met Hepatitis B/C en HIV. Voor behandelingen gestart na 1990 is het aantal beduidend lager. De screening van plasmaproducten wordt steeds strenger maar overdracht van nog niet ontdekte virussen kan niet worden uitgesloten. Plasmaproducten (Aafact, Immunine) kosten ongeveer 0,88 euro per eenheid en patiënten hebben vaak duizenden eenheden nodig. Recombinante producten (Kogenate, Recombinate) worden niet uit plasma bereid maar uit celculturen en bieden een nog grotere veiligheid ivm. Virustransmissie maar ook deze celculturen zijn virusgevoelig en gezien ze van dierlijke oorsprong zijn, hebben het risico van overdracht van dierlijke virussen. Deze recombinante producten gelden als het veiligst maar zijn nog duurder dan de plasmaproducten.

 

 

 

 

von Willebrand

 

 

Ziekte van Von Willebrand

Bij de Ziekte van Von Willebrand is er een deficiëntie van de von Willebrand Factor (VWF). Deze factor komt tussenbeide in de adhesie van thrombocyten aan de vaatwand en is aldus onmisbaar voor de primaire hemostase. Verder vormt deze factor een complex met stollingsfactor VIII en beschermt deze tegen afbraak. Een verlaagde VWF geeft dus ook een verlaging van FVIII en alzo een gestoorde plasmatische stolling. Patiënten met deze ziekte hebben dus een bloedingsneiging waarbij wonden blijven doorbloeden.

Bij een von Willebrand analyse wordt ook de Ristocetine cofactor (Rcof) bepaald. Dit is een maat voor de activiteit van de von Willebrand Factor.

De ziekte wordt grofweg onderverdeeld in drie types.

Type 1 patiënten hebben een kwantitatief defect, dit wil zeggen dat ze een verlaagde VWF hebben met een normale activiteit van de VWF die aanwezig is. De Rcof en de VWF getallen zijn gelijkaardig. Gezien er wel VHW geproduceerd wordt en er ook wel wat reserves zijn, worden deze patiënten behandeld met DDAVP wat deze reserves vrijstelt.

Type 2 patiënten hebben een kwalitatief defect. Dit wil zeggen dat ze wel VWF maken maar dat de activiteit ervan slecht is. Bij deze patiënten zal de Rcof veel lager zijn dan de VWF getallen. DDAVP heeft hier geen zin gezien de kwaliteit van eventuele reserves toch slecht is. Deze patiënten worden behandeld met Hemate-P, een plasmaproduct rijk aan Factor VIII en VWF.

Bij type 3 patiënten is er een bijna totale afwezigheid van VWF. DDAVP heeft hier geen zin omdat er geen reserves zijn. Deze patiënten krijgen Haemate-P.

De ziekte van Von Willebrand bestaat in verschillende vormen en kan van heel licht naar heel ernstig gaan. Lichte von Willebrand patiënten zullen weinig problemen hebben zelfs zonder behandeling, ernstige patiënten leven als hemofilie-patienten.

 

 

 cascade-pt-aptt

 

Zoals bij Hemofilie A en B respectievelijk Factor VIII en IX deficiënt zijn, kunnen er ook aangeboren tekorten zijn van andere stollingsfactoren. Deze deficiënties zijn redelijk zeldzaam. Er bestaan deficiënties van specifieke stollingsfactoren en ook combinaties hiervan zoals FV+VIII.

 

Factor XI deficiëntie

Komt voornamelijk voor bij Ashkenazi Joden. De aandoening is autosomaal recessief. De heterozygote vorm komt bij ongeveer 8% van deze bevolkingsgroep voor. Homozygote (0.1-0.3%) patiënten hebben FXI waarden < 4 U/dl. Bloedingen komen weinig voor en meestal enkel bij trauma of chirurgie. Haemarthrose en spierbloedingen komen voor zoals bij milde hemofilie. Heterozygote patiënten hebben meestal geen spontane bloedingsproblemen.

Als behandeling wordt Fresh Frozen Plasma (FFP) gegeven.

 

 

Factor VII deficiëntie

Dit is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die bloedingen veroorzaakt gelijkaardig aan die van een hemofilie: haemartrosis, menorrhagie, GI bloedingen,... Deze patiënten hebben een lange PT.

De behandeling bestaat uit het toedienen van Factor VII. Gezien het korte halfleven van Factor VII dient dit 3x per dag te gebeuren.

 

 

Factor V deficiëntie

Eveneens een zeldzame autosomaal recessieve bloedingsaandoening waarbij eigenaardig genoeg de waarde van de aanwezige Factor V in het plasma niet nauw correleert met de bloedingsneiging.

FFP wordt als behandeling gegeven om Factor V > 5-15% te houden.

 

 

Factor X deficiëntie

Typische hemofilie-achtige bloedingen bij deze patiënten waarvan de ouders bijna altijd nauw verwant zijn. De meest ernstige patiënten hebben volledig gestoorde intrinsieke en extrinsieke stollingsmechanismen waardoor hun bloedingen nog erger zijn dan bij een ernstige hemofilie. Er is een hoog risico voor spontane intracerebrale bloedingen. Typisch is de umbilicale bloeding bij de geboorte.

De behandeling bestaat uit 4-Factoren concentraat. Voor heelkunde dient de waarde van FX >30% te zijn.

 

 

Prothrombine (II) deficiëntie

Deze zeer zeldzame afwijking is slechts bij een vijftigtal gevallen beschreven en bestrijkt een heel spectrum van klinische manifestaties. De aandoening is autosomaal recessief en geassocieerd met een bloedingsneiging gecorreleerd met de aanwezige Factor II.

De behandeling is Factoren concentraat of FFP.

 

 

Hageman Trait (Factor XII)

Hierbij is de APTT gestegen bij een normale PT. Gezien Factor XII in vivo geen rol speelt bij de stolling, gaat een deficiëntie van deze factor niet gepaard met een bloedingsneiging. Het is een autosomaal recessieve aandoening waarbij de heterozygote vorm bij 1:300 van de bevolking voorkomt.

 

 

Factor XIII deficiëntie

Zeldzame aandoening waarbij er een levenslange bloedingsneiging aanwezig is door een probleem in de aanleg van cross-linked fibrine. Typisch bij deze patiënten is de umbilicale bloeding bij de geboorte. Er is een verhoogde kans op abortus. De behandeling is het geven van plasma, ook profylactisch.