Mechanisme

 

Deze fase van de stolling, ook wel plasmatische stolling genoemd, vindt plaats op de samenklevende bloedplaatjes en de vaatwand. Het bestaat uit een zgn. "stollingscascade" van verschillende eiwitten. Deze stollingsfactoren dragen een nummer volgens de volgorde waarin ze ontdekt werden. Het geeft dus niet de volgorde in het stollingsproces weer. Tevens zijn sommige nummers in onbruik geraakt (bv. Factor IV = Ca++). De meeste stollingsfactoren hiervan zijn serine protease enzymes, terwijl anderen zoals Factor V en VIII cofactoren in de reacties zijn.

Deze stollingseiwitten worden in de lever aangemaakt behalve de von Willebrand factor die gemaakt wordt in de megakaryocyten (die ook de thrombocyten maken) en de endotheelcellen van de vaatwand. Deze eiwitten circuleren normaal in hun inactieve vorm (zymogenen). Tijdens de stollingscascade worden ze geactiveerd.

Binnen deze "cascade" wordt een onderscheid gemaakt tussen het intrinsieke en het extrinsieke systeem. Het intrinsieke systeem is een stollingsreactie die vanuit het plasma kan beginnen terwijl het extrinsieke systeem daarvoor een stimulus van "buiten uit’ moet hebben. Dit is vooral een historische benadering. In de praktijk zijn er verbindingen tussen beide systemen.

Het extrinsieke systeem wordt in gang gezet door de zgn. "Tissue Factor" die vrijgesteld wordt bij weefselschade en is in de praktijk het systeem dat de stolling start bij een vaatwandbeschadiging. Vroeger werd het intrinsieke systeem aanzien als de primaire start voor het stollingsmechanisme maar in vivo blijkt dit het extrinsieke systeem te zijn. Het extrinsieke systeem is sneller dan het intrinsieke om de stolling te starten maar het is dit laatste systeem dat de stolling aan de gang zal houden en zal leiden tot grotere hoeveelheden fibrine.

Zoals op de figuur kan gezien worden lopen beide systemen samen vanaf de omzetting van de inactieve vorm van Factor X naar de actieve vorm Factor Xa. Dit laatste stuk van de cascade leidend tot fibrinevorming wordt de "common pathway" genoemd".

Het doel van de stollingscascade is het vormen van een fibrine-netwerk ter versteviging van de thrombocyten "plug" die aangelegd werd tijdens de primaire hemostase fase.

Bij weefselschade wordt er dus Tissue Factor (TF) vrijgesteld. Deze activeert Factor VII en vormt er een complex TF/FVIIa mee. Dit complex start de common pathway door de omzetting van inactieve Factor X naar de actieve vorm Factor Xa te bewerkstelligen. Tegelijkertijd realiseert het ook de omzetting Factor IX tot IXa om zo langs de intrinsieke weg de common pathway nogmaals te stimuleren. Thrombine (Factor IIa) uit de common pathway stimuleert zelf nog eens de omzettingen FVIII à FVIIIa en FXI à XIa om zo de intrinsieke stolling aan de gang te houden.

Hieruit blijkt dat in vivo Factor XII uit de intrinsieke weg eigenlijk geen rol speelt bij de stolling. In vitro is deze wel belangrijk omdat dit de manier is waarop de stolling in gang wordt gezet door contact-activatie (bv na contact met glas). Factor XII deficiëntie is dan ook de enige stollingsfactor deficiëntie die geen klinisch belang heeft.

 

 

image7

 

 

SCHEMA VAN DE PLASMATISCHE STOLLING

  1. Stollingsfactoren van het Intrinsieke Systeem: XII, XI. IX, VIII
  2. Stollingsfactoren van het Extrinsieke Systeem: TF, VII
  3. Stollingsfactoren van de Common Pathway: X, V, II, I
  4. Vitamine K afhankelijke stollingsfactoren (omcirkeld): II, VII, IX, X
  5. Fosfolipiden (PL) van de thrombocyten waarop een groot deel van de plasmatische stolling zich afspeelt, met name belangrijk bij de eerste stappen van de common pathway
 

 

Bij lever insufficiëntie kan er een tekort zijn van verschillende stollingsfactoren met aldus een gestoorde plasmatische stolling.

 

 

Stollingsfactor Moleculair
gewicht
Functie Halfwaardetijd
(uren)
Fibrinogeen (Factor I) 340 000 Structureel 72-120
Prothrombine (Factor II) 72 000 Protease zymogeen ~72
Tissue Factor (TF – Factor III) 37 000 Cofactor/initiator ?
Factor V 330 000 Cofactor ~12
Factor VII 50 000 Protease zymogeen 3-6
Factor VIII 330 000 Cofactor 8-12
Factor IX (Christmas Factor) 56 000 Protease zymogeen ~24
Factor X (Stuart-Prower Factor) 56 000 Protease zymogeen ~36
Factor XI 160 000 Protease zymogeen ~72
Factor XII (Hageman Factor)

80 000

Protease zymogeen ~48
Factor XIII 320 000 Stabilisatie fibrine ~200
VWF (von Willebrand Factor) 225 000 per subunit Adhesie
Carrier Factor VIII
~24

 

 

Een aantal stollingsfactoren zijn vitamine K afhankelijk. Tussenkomst van deze vitamine is noodzakelijk voor vorming van een bepaald deel van deze moleculen dat noodzakelijk is om later te worden geactiveerd. De Factoren II, VII, IX en X zijn vitamine K afhankelijk. Vitamine K deficiëntie geeft dus ook een gestoorde plasmatische stolling. Van dit gegeven wordt gebruik gemaakt bij de orale antistolling dmv. coumarine derivaten (Acenocoumarol-Sintrom, Phenprocoumon-Marcoumar, Warfarine) die het vitamine K metabolisme verstoren.

 

 

Fibrinogeen-Fibrine

De vorming van een fibrine netwerk is het uiteindelijke doel van de plasmatische stolling. Onder invloed van het enzyme Thrombine (IIa) wordt Fibrinogeen (I) in een aantal stappen omgezet tot Fibrine (Ia).

 

image8

 

Factor XIII stabiliseert het Fibrine nog meer door een verdere verbindingen in aan te leggen wat dan resulteert in ‘cross-linked fibrine’.

In de omzetting van fibrinogeen naar fibrine kunnen een aantal fouten optreden leidend tot een minder efficiënt fibrine en dit wordt dan dysfibrinogenemie genoemd. Er zijn een aantal congenitale dysfibrinogenemieen bekend.

Ook bestaat congenitale afibrinogenemie. Hierbij is er (bijna) geen vorming van fibrinogeen. Deze patiënten hebben meestal geen bloedingsproblemen ondanks het lage fibrinogeen.