Anticoagulantia

 

Heparine

Heparine is een stof gelijkaardig aan heparan dat in het lichaam voorkomt gebonden aan de endotheelcellen. Origineel werd het uit de lever gewonnen waardoor het de naam heparine kreeg. Heparine en Heparan vormen een complex met Antithrombine III en inhiberen zo door binding de Factoren IIa, Xa, en in mindere mate IXa en XIa. Heparine verstoort aldus de plasmatische stolling. Omdat het heparine effect via het Antithrombine III loopt, zijn mensen met een Antithrombine III deficiëntie minder gevoelig voor heparine en hebben zij hogere dosissen nodig.
Het heparine effect is voornamelijk te volgen via de APTT. Bij hoge APTT waarden is er ook een stijging van de PT. Bij IV heparine toediening wordt gestreefd naar een APTT 1.5-2 maal de uitgangswaarde. Heparine heeft een kort halfleven van 2-3u en het effect is normaal verdwenen na 6u stoppen. Dit is een voordeel bij de planning van onderzoeken of operaties. Indien acuut het heparine effect teniet moet worden gedaan, is het antidotum Protaminesulfaat of Protaminehypochloride IV. De dosis van Protaminesulfaat is afhankelijk van de hoeveelheid heparine in circulatie, 10-12mg per 1000E heparine. Van de in omloop zijnde preparaten betekent dit 1 ml per 1000E heparine. Maximaal 50-60mg als eenmalige dosis, eventueel te herhalen met intervallen van 15 minuten.
Heparine heeft ook nog een effect op de thrombocyten waar het de aggregatie verstoort. Dit effect wordt niet door Protamine geneutraliseerd.

 

 

image15

 

 

Figuur. AT III vormt een complex met de stollingsfactor om deze te inactiveren en dit complex wordt actiever (meer inactiverende werking) in aanwezigheid van heparine.

 

 

Een belangrijke bijwerking van heparine (IV of SC) is het ontstaan van een Heparin Induced Thrombocytopenia and Thrombosis (HIT(T)). Dit komt in 5% van de gevallen voor.

Er bestaan 2 types.

Type I Ziet een vlug optredende thrombocytopenie van ongeveer 100 000/ml in de eerste dagen van de heparine toediening. Het is niet immunologisch gemedieerd en heeft te maken met de zuiverheid van het product en de affiniteit voor AT-III. Vrij heparine, niet gebonden aan AT-III, heeft een aggregerende werking op de thrombocyten. Deze thrombocytopenie kan spontaan herstellen zelfs bij het voorzetten van de heparine toediening. Het geeft zelden problemen van bloedingen of trombose en hoeft bij een volgende episode van heparine toediening niet opnieuw voor te komen.
Type II Is wel immuungemedieerd met het ontstaan van antilichamen (IgG) tegen het thrombocyten-heparine complex. De thrombocytopenie komt traag opzetten maar is diep en symptomatisch. De thrombocytenaggregatie kan leiden tot trombose en zelfs arteriele embolen. De heparine dient gestopt te worden en het is een contraindicatie voor het gebruik van heparine in de toekomst bij dergelijke patiënten.


  

 

Low Molecular Weight Heparine (LMWH)

Het anticoagulerend vermogen van heparine is afhankelijk van zijn moleculaire grootte. Vergeleken met standaard heparine hebben de laag moleculair gewicht heparines een relatief groter effect om Factor X te inhiberen dan Thrombine of de algemene stolling te verstoren. Ze hebben ook minder effect op de thrombocyten.

LMWH (Low Molecular Weight Heparin) zoals Fraxiparine en Fragmin, worden subcutaan gegeven. Zij zijn even effectief als IV heparine in de meeste omstandigheden. Zij hebben dus voornamelijk een anti-Xa effect en een minder algemeen effect op de stolling. Ze dienen niet te worden gemonitored en worden in vaststaande dosissen gegeven, 1 of 2 maal per dag. Ze zijn moeilijker te couperen dan de IV heparine gezien het langere halfleven.

 

 

Profylaxe standaard 40-100 kg 1dd Fraxiparine 0.3 ml SC
Profylaxe ondergewicht <40 kg 1dd Fraxiparine 0.2 ml SC
Profylaxe overgewicht >100 kg 2dd Fraxiparine 0.3 ml SC
       
Therapeutisch standaard 50-70 kg 2dd Fraxiparine 0.6 ml SC
Therapeutisch ondergewicht <50kg 2 dd Fraxiparine 0.4 ml SC
Therapeutisch overgewicht >70 kg 2 dd Fraxiparine 0.8 ml SC

 

 

Coumarines

Rond 1920 deed zich in de USA een hemorrhagische ziekte voor bij de koeien die gevoed werden met klaver. Ze kregen inferieure voeding omwille van economische moeilijkheden en dit klaver was vaak besmet met een bepaalde schimmelsoort. Dit leidde uiteindelijk tot de ontdekking van Dicoumadine als eerste orale antistollingsmiddel.
Coumarines zijn orale anti-vitamine K preparaten. Hun werking wordt afgelezen aan de hand van de PT/INR. Deze waarde moet afhankelijk van de indicatie in het therapeutische gebied 2.0-3.0 of 2.5-3.5 liggen. Coumarines hebben een zekere tijd nodig voor ze in het streefgebied komen en dus een efficiënte therapie zijn. Er zijn 3 verschillende coumarines: Sintrom (Acenocoumarol), Marcoumar (Phenprocoumon) en Warfarine. Dit laatste wordt ook intraveneus gebruikt tijdens het opstarten van anticoagulantia. Het antidotum van de coumarines is vitamine K.

Coumarines verstoren de plasmatische stolling gezien hun effect op FII, VII, IX en X en hebben geen invloed op de primaire hemostase. De thrombocytenfunctie blijft normaal. Dit in tegenstelling met heparine.

Acenocoumarol (Sintrom) heeft een kort halfleven van 8-11u. Na het stoppen duurt het 5 dagen voor de stolling terug normaal is. Gezien zijn kort halfleven is het gemakkelijk te couperen maar geeft het schommelende INR waarden. Het wordt klassiek opgestart met 6-4-2mg, gevolgd door een dosis afhankelijk van de INR.

Phenprocoumon (Marcoumar) heeft een veel langer halfleven van 150u wat maakt dat het effect traag op gang komt en na het stoppen het nog 7-14 dagen kan duren voor de stolling genormaliseerd is. Het geeft door de lange halfwaardetijd een redelijk stabiele antistolling maar is moeilijker te couperen. Het opstarten gebeurt met 12-6-3mg, gevolgd door een dosis afhankelijk van de INR.

Warfarine heeft een halfwaardetijd van 30-40u waarmee het wordt geacht de stabiliteit van Phenprocoumon te benaderen gepaard met het makkelijker bijsturen en couperen van Acenocoumarol. Het opstarten gebeurt met 10-5-5 mg (of 5mg-5mg-2.5mg), gevolgd door een dosis afhankelijk van de INR.

Vitamine K wordt in een cyclus meerdere malen gebruikt bij de omvorming van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren. De coumarine derivaten maken dat iedere vitamine K molecule slechts 1x gebruikt kan worden. Het couperen met vitamine K geeft een niet onmiddellijke daling van de INR gezien de lever eerst nog synthese van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren moet starten. Dit betekent dat het maximale effect van vitamine K op de INR slechts na 24u volgt en men het dus tijdig dient toe te dienen, zeker bij de preparaten met een lange halfwaardetijd zoals Marcoumar. Meestal wordt afhankelijk van de hoogte van de INR en het gewenste resultaat 1-5 mg vitamine K gegeven (IV of per os). Hogere dosissen gaan niet zo zeer de snelheid van de INR daling vergroten maar hebben vooral effect op de intensiteit en duur van het effect.
Om het effect van coumarines onmiddellijk te couperen bij acute situaties, wordt gebruik gemaakt van het zgn. 4-factoren concentraat wat een hoge concentratie bevat van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X. Dit product is echter duur (meestal worden 500,1000 of 1500E gebruikt om te couperen voor een ingreep), en moet worden voorbehouden voor acute situaties. Fresh Frozen Plasma bevat alle stollingsfactoren maar is minder geconcentreerd.
Omdat met name Marcoumar (phenprocoumon) een lang halfwaardetijd heeft, kan het zijn dat na het couperen met vitamine K en/of 4-factoren concentraat de INR opnieuw gaat stijgen. Het toegediende vitamine K en/of de toegediende stollingsfactoren zijn dan opgebruikt en het coumarine effect zorgt nog steeds voor een probleem bij de vitamine K cyclus. Hier moet men op bedacht zijn. Met Sintrom (acenocoumarol) zal dit geen probleem zijn.

 

  image16
 Figuur. De vitamine K cyclus met betrekking tot de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren. De coumarines blokkeren de enzymes verantwoordelijk voor het in stand houden van de cyclus zodat iedere molecule vitamine K slechts 1x gebruikt kan worden bij de vorming van stollingsfactoren.