Thrombofilie factoren

 

Lupus anticoagulans

Bij een Lupus anticoagulans wordt een verlengde APTT gevonden die paradoxaal gepaard kan gaan met een tromboseneiging. Dit circulerende anticoagulans zijn eigenlijk antilichamen die gericht zijn tegen fosfolipiden en zo verstoren ze alle stollingstesten die fosfolipiden afhankelijk zijn zonder echter een wel bepaalde stollingsfactor te inhiberen. De APTT is typisch verlengd maar ook bepalingen van individuele factoren zoals XII, XI, IX, en VIII kunnen verstoord zijn en kunstmatig lage waarden geven. Als normaal plasma wordt toegevoegd treedt geen correctie op zoals wel het geval is bij een verlengde APTT door een factor tekort. De fosfolipiden zijn die van de thrombocytenmembraan waarop grote delen van de plasmatische stolling afspelen. De anti-fosfolipiden antilichamen (IgG of IgM, soms IgA) maken deel uit van de anti-cardiolipine antilichamen en zijn meestal secundair aan een onderliggende ziekte. Ze werden het eerst beschreven bij patiënten met de auto-immuunziekte Lupus, maar kunnen ook voorkomen bij andere auto-immuunziekten, infecties, medicijnen, etc… Zelden zijn er bloedingsproblemen ondanks de verlengde APTT, meestal zijn er echter tromboseproblemen (30%). Het mechanisme waardoor deze tromboseneiging ontstaat is nog onduidelijk. Bloedingen komen voor bij patiënten die tevens antilichamen tegen Prothrombine hebben. Er is ook een duidelijke associatie met herhaalde spontane abortus.

 

Antithrombine-III deficiëntie

Antithrombine-III neutraliseert de serine protease factoren IIa, Xa, en in mindere mate IXa en XIa door er een complex mee te vormen. Deze factoren worden geinhibeerd en de plasmatische stolling aldus beïnvloed. AT-III werkt langzaam tenzij het geactiveerd wordt door de aanwezigheid van heparine of membraan. In normale omstandigheden heeft AT-III een steady state modulerend effect op de plasmatische stolling. Bij een tekort aan Antithrombine-III is er een verminderde inhibitie van de plasmatische stolling en dus een verhoogde tromboseneiging, voornamelijk veneus en zelden arterieel. Zwangerschap is een belangrijke bijkomende risicofactor voor tromboses. De AT-III deficiëntie geeft een toenemende tromboseneiging met de leeftijd.
Een AT-III deficiëntie kan ook iatrogeen veroorzaakt worden bijvoorbeeld door het geven van Asparaginase bij een acute lymfatische leukemie. Asparaginase kan zowel een vermindering van het fibrinogeen geven (wat een bloedingsrisico met zich meebrengt) als een verlaging van AT-III (wat een tromboseneiging met zich meebrengt).

 

Proteïne C en S deficiëntie

Nadat het geactiveerd wordt, vormt Proteïne C een complex met stollingsfactoren V en VIII en inhibeert deze in hun werking. Hierbij treedt proteïne S op als cofactor. Een deficiëntie van een van beiden maakt dat deze inhibitie onvoldoende is, zodat er een verhoogde stollingsneiging aanwezig is. Proteïne C en S zijn vitamine K afhankelijke factoren. Proteïne S is verlaagd bij zwangerschap of pilgebruik.
Homozygote proteïne C deficiëntie kan aanleiding geven tot dodelijke trombose bij pasgeborenen (purpura fulminans).

 

Factor V Leiden – APC-resistentie

Vooraleer proteïne C zijn werking kan uitoefenen, moet het worden geactiveerd tot APC (Activated Protein C). Dit APC bindt zich met stollingsfactor V om dit dan te splitsen zodat Factor V niet kan deelnemen aan de stollingscascade waardoor deze geremd wordt. Bij sommige mensen is er thv. Factor V een mutatie opgetreden zodat het APC er wel mee kan binden maar de splitsing niet kan uitvoeren. Op deze manier wordt het effect van APC dus beperkt. Dit wordt APC-resistentie genoemd en wordt voor meer dan 90% van de gevallen veroorzaakt door de zgn. Factor V Leiden mutatie, gevonden in 1994. Deze gemuteerde Factor V heeft verder een normale werking binnen de stollingscascade maar is minder gevoelig voor de remmende werking van APC. Dit houdt dan ook een verhoogde trombose neiging in.
Factor V Leiden heeft een hoge prevalentie in de algemene bevolking (6-8%). De afwijking is enkel in de blanke bevolking teruggevonden. Uitgebreid onderzoek heeft uitgemaakt dat de mutatie ongeveer 30 000 jaar oud is en ontstaan is na de afsplitsing van het Eurasische ras in het caucasische en het mongoloïde ras. Gezien de uitgebreide distributie in de bevolking is Factor V Leiden waarschijnlijk geassocieerd geweest met een (tijdelijk) voordeel tijdens de evolutie. Een hypothese is dat deze afwijking het bloedverlies beperkte bij traumata en bevallingen.
Buiten de Factor V Leiden mutatie zijn er recent nog 2 mutaties gevonden in splitsingsdelen van FactorV. Factor V Cambridge is zoals Factor V Leiden geassocieerd aan APC resistentie en tromboseneiging, maar is erg zeldzaam, zelfs bij trombose patiënten (<0.2%). Factor V Hongkong, enkel gevonden in Hongkong chinezen, is niet geassocieerd met APC-resistentie.

 

 

image13

  

Factor II mutatie

Bij deze mutatie van het enzym Prothrombine (Factor II van de stollingscascade) worden verhoogde waarden van Prothrombine gevonden wat een verhoogde tromboseneiging met zich meebrengt. Plasma Prothrombine spiegels van >115% geven een 2 maal hoger risico voor trombose. Het risico bij deze mutatie die bij 2% van de bevolking aanwezig is, is ongeveer 3 maal hoger dan wanneer deze mutatie niet aanwezig is.
Het lijkt dat deze mutatie is ontstaan na de afsplitsing van het caucasische ras van het mongoloide ras, dus na het ontstaan van de Factor V Leiden mutatie.

 

Homocysteinurie

Dit is een erfelijke afwijking waarbij het homocysteine metabolisme verstoord is waardoor het homocysteine toeneemt in het plasma wat leidt tot verstoring van de collageenstructuur met als gevolg endotheliale en subendotheliale schade. Verder inhibeert homocysteine de activatie van proteïne C. Beide effecten werken trombose in de hand. Gezien er schade aan de vaatwand wordt veroorzaakt, is het zowel een veneus als een arterieel probleem en kan het leiden tot vervroegde atherosclerosis.
De diagnose van hyperhomocystinurie wordt gesteld dmv een methionine belastingstest waarbij de homocysteine plasma spiegels worden gemeten. Homocysteine wordt verwerkt door verschillende enzymatische pathways die vitamine B en foliumzuur afhankelijk zijn. Een lichte vorm van homocysteinurie wordt dan ook met vitamines behandeld.

 

image14

Beleid bij gekende thrombofilie factoren

De kans op een spontane trombose bedraagt 0.03%. Bij aanwezigheid van erfelijke thrombofilie factoren wordt dit hoger. Bij een heterozygote Factor V Leiden ligt dit 6x hoger, bij een homozygote factor V Leiden zelfs 80x. Bij combinatie van factor V Leiden met orale anticonceptie ligt het risico 40x hoger. Hoe meer predisponerende factoren aanwezig zijn, hoe hoger de kans op een spontane trombose wordt.

Indien een patiënt gekend is met een erfelijke thrombofilie afwijking, worden zij in risicosituaties zoals chirurgische ingrepen, kraambed, … profylactisch ontstold met LMWH subcutaan gevolgd door coumarines voor een periode van tenminste 6 weken. Indien zij reeds verschillende tromboses gehad hebben, is het aangewezen deze patiënten zelfs levenslang te antistollen. Omdat dit ook een levenslang bloedingsrisico met zich meebrengt, dient deze beslissing goed te worden overwogen.