Veel gestelde vragen over trombose en erfelijkheid

 

Door op de vragen te klikken, krijgt u het antwoord te zien:

  1. Is trombose erfelijk?
  2. Welke trombose-bevorderende afwijkingen zijn erfelijk?
  3. Wat is een gen?
  4. Wat is een chromosoom?
  5. Wat is een mutatie?
  6. Wat is heterozygoot en wat is homozygoot?
  7. Wat is een dominante ziekte?
  8. Erfelijkheid; hoe zit dat?
  9. Als de ouders nooit trombose hebben gehad, kan hun kind dan toch een erfelijke vorm van trombose hebben?
  10. Ik heb een ernstige tromboseneiging en blijk twee trombose-bevorderende afwijkingen te hebben. Zullen mijn kinderen ook zulke problemen hebben?
  11. Mijn vrouw/man en ik blijken alle twee een mutatie in hetzelfde gen te hebben. Wat betekent dat voor onze kinderen?
  12. Mijn vrouw/man en ik blijken alle twee dezelfde mutatie te hebben. Zijn we nu familie van elkaar? Wat betekent dit voor de kinderen?
  13. Hoe groot is het risico op trombose ten gevolge van een erfelijke afwijking?
  14. Wat is het risico van een trombose gedurende mijn levens als ik een erfelijke afwijking heb?
  15. Hoe vaak komen de verschillende erfelijke trombose-afwijkingen voor?
  16. Wat doen Factor V Leiden, protrombine 20210A, Proteïne C deficiëntie en andere afwijkingen nu eigenlijk?
  17. Ik heb een erfelijke tromboseneiging; wat kan ik hier tegen doen?
  18. Hoe gaan de tests voor stollingsafwijkingen in hun werk?
  19. Waarom duurt het zo lang voor de uitslag van de test binnen komt?
  20. Wie hebben er baat bij screening?
  21. Ik heb APC-resistentie; is dat erfelijk?
  22. Wat is er zo Leids aan Factor V Leiden?
  23. Waarom heet de protrombine G20210A mutatie zo?
  24. Betekent dragerschap van een mutatie wat voor de kwaliteit van de rest van het DNA?
  25. Ik heb alleen maar ellende van mijn afwijkingen; waarom heb ik die gekregen en zitten er dan helemaal geen voordelen aan?

 

 

 

 

1. Is trombose erfelijk?

Op die vraag is helaas geen duidelijk antwoord te geven. Het is zeker zo dat trombose soms "in de familie zit" en ook is het zo dat tenminste een kwart van de trombose-patiënten een erfelijke afwijking heeft, die de kans op trombose verhoogt. Maar iemand met zo’n erfelijke afwijking krijgt niet persé trombose! Het lijkt er namelijk sterk op dat trombose pas optreedt als verscheidene risicofactoren tegelijkertijd aanwezig zijn. Vooral als die factoren elkaar versterken is het gevaar van trombose aanwezig. Een deel van de risicofactoren voor trombose zijn niet erfelijk en van tijdelijke aard, zoals een operatie, een gipsbeen, het kraambed of pilgebruik. Het tromboserisico wordt door deze uitwendige factoren meestal zo'n twee tot vijf maal verhoogd, wat vergelijkbaar is met de risicoverhoging die aan de mildere erfelijke afwijkingen wordt toegeschreven. Dat het dragerschap van een erfelijke tromboseneiging niet "voldoende" is om trombose te krijgen blijkt wel uit het feit dat bijna niemand met trombose geboren wordt, terwijl de erfelijke afwijkingen dan toch al aanwezig zijn. De erfelijke afwijkingen zijn dus uitsluitend trombose-"bevorderend". Met onze huidige kennis kunnen we helaas niet met zekerheid voorspellen of iemand ooit trombose zal krijgen en zo ja, wanneer en onder welke omstandigheden dat zal zijn. De vraag is zelfs of we dat ooit zullen kunnen. Door middel van ons onderzoek doen we echter onze uiterste best om zoveel mogelijk te leren over de oorzaken van trombose, zodat het optreden van trombose in de toekomst hopelijk grotendeels vermijdbaar zal worden.

 

2. Welke trombose-bevorderende afwijkingen zijn erfelijk?

Factor V Leiden, ook wel APC-resistentie genoemd, de protrombine G20210A en de deficiënties (tekorten) van Proteine CProteine S en Antithrombine zijn erfelijk. Het is nog onduidelijk of hoge niveaus van Factor VIII en Homocysteine(gedeeltelijk) erfelijk bepaald zijn. Let wel: het feit dat deze afwijkingen erfelijk zijn betekent niet automatisch dat de eventuele trombose van de ouder ook de kinderen zal treffen! Al deze afwijkingen verhogen de kans op trombose, maar het werkelijk optreden van trombose wordt ook door het optreden van niet-erfelijke factoren bepaald. Daarnaast kan het zo zijn dat de ouder met trombose twee afwijkingen heeft en dat geen van de kinderen beide factoren erft. Zie hiervoor de vraag over het bezit van twee afwijkingen en de gevolgen voor de kinderen.

 

3. Wat is een gen?

Een gen (meervoud: genen) is een stukje van ons erfelijk materiaal (het DNA) dat de bouwinstructies voor een bepaald eiwit bevat. Dit noemen we coderen. Van de meeste genen hebben we twee exemplaren; één op het chromosoom van de moeder en één op dat van de vader. Mannen hebben echter maar één exemplaar van de genen die op de geslachtschromosomen X en Y zijn gelegen. De informatie in het gen moet steeds weer afgelezen worden om een eiwit te kunnen maken, want de meeste eiwitten zijn ten hoogste een paar dagen werkzaam en moeten dus voortdurend vervangen worden. Eiwitten (proteïnen) spelen een essentiële rol bij de opbouw van onze organen en weefsels, zoals bijvoorbeeld de bloedvaten, en bij het uitvoeren van allerlei processen in ons lichaam, zoals de bloedstolling. Eiwitten die chemische veranderingen vergemakkelijken (katalyseren) noemen we enzymen. Veel eiwitten die een rol spelen in de bloedstolling zijn enzymen, zoals (pro)trombine, antitrombine en Proteïne C. Andere eiwitten hebben een essentiële helperfunctie, zoals Factor V, Factor VIII, en Proteïne S. Homocysteïne is geen eiwit, maar een product van onze stofwisseling.

 

4. Wat is een chromosoom?

Chromosomen bestaan uit een lange draad DNA waarop een groot aantal genen gelegen zijn. Bijna alle cellen van ons lichaam bevatten 22 paar gewone chromosomen en één set geslachtschromosomen (XX bij vrouwen en XY bij mannen). Van ieder paar is één chromosoom van de moeder afkomstig en één van de vader. De grotere chromosomen die we van onze ouders erven, zijn vaak een combinatie van de chromosomen van hún ouders, doordat er bij de vorming van de ei- en zaadcellen van onze ouders stukken tussen de chromosomen van de grootouders uitgewisseld worden. Dit noemen we recombinatie. De kleinere chromosomen worden regelmatig onveranderd doorgegeven, maar ook zij kunnen recombineren.

 

5. Wat is een mutatie?

Een mutatie is een verandering in het DNA van een gen ten opzichte van het normale gen. De werkelijke verandering is meestal al vele generaties geleden opgetreden, maar eenmaal gemaakt ligt hij vast in het DNA en kan zo van ouder op kind worden doorgegeven. Lang niet alle veranderingen in ons DNA zijn schadelijk, vele hebben zelfs geen enkel gevolg. In de medische wereld worden met mutaties doorgaans veranderingen aangeduid die wél een effect hebben op het functioneren van een eiwit. In gewoon Nederlands noemen we dit soort mutaties meestal afwijkingen, al worden veel "afwijkingen" als volstrekt normaal beschouwd. Zo zijn een blanke huidskleur, blauwe ogen en blond haar waarschijnlijk allemaal het gevolg van mutaties in het verre verleden! Sommige mutaties zorgen ervoor dat het gen geen goed of helemaal geen eiwit meer kan maken. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het gen dat de bloedgroep 0 bepaalt, al is ook dit weer een volstrekt onschuldige afwijking. Het 0-gen is namelijk een kapotte versie van het gen voor bloedgroep A. Andere mutaties hebben meer subtiele effecten, waardoor het eiwit zich bijvoorbeeld aan één of ander controlemechanisme onttrekt. Dit treedt op bij Factor V Leiden en de protrombine G20210A mutatie. Verlies van eiwitproductie komt voor bij de zogenaamde deficiënties, tekorten van Proteïne C, Proteïne S en antitrombine. Hier is meestal de helft van de normaal aanwezige hoeveelheid eiwit afwezig of niet functioneel.

 

6. Wat is heterozygoot en wat is homozygoot?

Van ieder gen dat niet op één van de geslachtschromosomen gelegen is hebben we twee exemplaren, één van de moeder en één van de vader. Deze twee genen kunnen van elkaar verschillen, omdat één van de twee een mutatie in zich draagt. Er zijn als het ware verschillende types van het gen. Iemand is homozygoot als zij/hij van beide ouders hetzelfde type gen heeft geërfd, iemand is heterozygoot als zij/hij van beide ouders verschillende types heeft geërfd. Bijvoorbeeld één normaal Factor V gen en één Factor V Leiden gen. Iemand is trouwens ook homozygoot als hij twee Factor V Leiden genen heeft! Er moet dus altijd vermeld worden waarvoor iemand hetero- of homozygoot is. Een heterozygoot zou ook een enkelvoudige drager genoemd kunnen worden en een homozygoot een dubbele drager van een bepaald type gen.

 

7. Wat is een dominante ziekte?

Elk eiwit/proteïne/enzym wordt gecodeerd door een gen. Bij een dominant overervende ziekte kan het effect van het afwijkende gen niet door het gezonde gen gecompenseerd worden. Het dominante gen overheerst dus het normale gen. Dit betekent voor een kind dat één afwijkend gen voldoende is om de ziekte te krijgen en dat slechts één van haar/zijn ouders drager van het afwijkende gen hoeft te zijn. Deze ouder zal dus meestal zelf de ziekte ook hebben.Alle erfelijke trombose-afwijkingen met een bekende oorzaak zijn dominant. Gelukkig is het in het geval van trombose zo dat de erfelijke afwijkingen alleen de kans op het optreden van trombose verhogen. Het effect van een afwijking in beide genen is meestal ernstiger dan een enkel aangedaan gen: de trombose zal eerder of vaker optreden.

Het tegendeel van dominant is recessief: de afwijking heeft dan alleen een ziekmakend effect als het andere gen een soortgelijke afwijking heeft. Het gezonde gen is dan dus dominant. Voorbeeld: bruine ogen zijn dominant over blauwe ogen. De helft van het enzym dat de bruine kleurstof maakt is ook nog voldoende om de ogen een bruine kleur te geven

 

8. Erfelijkheid; hoe zit dat?

image1.jpg (3106 bytes) In de stamboom hiernaast staan de vierkante symbolen voor mannen en de ronde voor vrouwen. De ouders staan boven en de kinderen onder. Symbolen die voor de helft zwart zijn gemaakt zijn mensen met één "ziekmakend" gen. Bij andere afwijkingen zullen mensen dan zeker de ziekte krijgen, bij trombose is er vooral sprake van een verhoogde kans op de ziekte door de aanwezigheid van een afwijkend gen. Alle trombose-bevorderende afwijkingen die we nu kennen overheersen het gezonde gen. Dit noemen we dominante overerving.
In dit voorbeeld gaat het om een vader met Factor V Leiden. Gemiddeld de helft van zijn kinderen zullen ook drager zijn van dezelfde afwijking. De andere helft zal het gezonde gen van de vader geërfd hebben. Iedereen krijgt een gezond gen van de moeder. Het is belangrijk om te beseffen dat welke van de twee genen van een ouder wordt doorgegeven volledig door het lot bepaald wordt. Hierdoor kan het percentage kinderen met de afwijking variëren tussen de nul en de honderd procent. De kansen zijn vergelijkbaar met de verdeling tussen meisjes en jongens in een gezin. De kans op een meisje of jongen is gelijk, maar sommige gezinnen bestaan alleen uit dochters of zonen. Het geslacht van de drager heeft geen invloed op het al dan niet doorgeven van het afwijkende gen. Dit geldt alleen voor genen op de geslachtschromosomen.
image-e8.jpg (3503 bytes)  

In de stamboom hiernaast gaat het om een moeder in wie beide genen aangedaan zijn. Zij kan dus alleen maar afwijkende genen doorgeven en dus dragen alle kinderen één afwijkend gen, mits de vader geen afwijkende genen bij zich draagt. Doet hij dat wel dan zullen beide genen afwijkend zijn in gemiddeld de helft van de kinderen.

image-e9.jpg (3233 bytes) Als beide ouders een trombose-bevorderende afwijking in hetzelfde gen hebben wordt de situatie ingewikkelder; gemiddeld zullen een kwart van de kinderen beide afwijkende genen erven, de helft zal slechts één afwijkend gen hebben en een kwart zal twee gezonde genen erven. De kinderen met de dubbele afwijking zullen doorgaans een relatief sterke tromboseneiging hebben.

 

9. Als de ouders nooit trombose hebben gehad, kan hun kind dan toch een erfelijke vorm van trombose hebben?

image-e10.jpg (3773 bytes) Ja, dat kan. Het kan zijn dat beide ouders nooit met een sterke uitwendige risicofactor te maken hebben gehad, terwijl het kind dat wel heeft (bijvoorbeeld een inwendige katheter of een beenbreuk gevolgd door een gipsverband). Het kan echter ook zo zijn dat het kind toevallig een combinatie van afwijkingen heeft geërfd die de kans op trombose veel groter maken dan in elk van haar/zijn ouders, die ieder maar een deel van die afwijkingen bij zich dragen. Zie hiervoor de voorbeeldstamboom hiernaast.
In deze stamboom is het optreden van een trombose aangeven met een plus en de afwezigheid met een min. De oudste zoon heeft twee afwijkingen geërfd en heeft uiteindelijk (doorgaans op volwassen leeftijd) trombose gekregen. De ouders en de andere kinderen blijven trombosevrij, hoewel velen één risicofactor dragen. Stel dat de oudste zoon een Factor V Leiden gen heeft geërfd van de vader en een protrombine G20210A gen van de moeder. Dit verhoogt de kans op een trombose aanzienlijk ten opzichte van de ouders met maar één afwijking. Deze combinatie van risicofactoren komt in ongeveer 1 op de 1000 ouderparen voor. Bedenk dat dit slechts een voorbeeld is, de natuur houdt zich lang niet altijd aan de statistiek!

 

 

10. Ik heb een ernstige tromboseneiging en blijk twee trombose-bevorderende afwijkingen te hebben. Zullen mijn kinderen ook zulke problemen hebben?

image-e11.jpg (3969 bytes) Dat hoeft niet. Een ouder met een overduidelijke tromboseneiging, gebaseerd op het bezit van twee erfelijke afwijkingen, hoeft deze tromboseneiging niet persé aan zijn of haar kinderen door te geven. Met enig geluk geeft de zoon uit het bovenstaande voorbeeld zijn twee afwijkingen aan geen van zijn kinderen door. De kans dat een kind beide afwijkingen zal erven is namelijk weer één op vier. Zie de stamboom hiernaast.
Bij een gemiddelde gezinsgrootte van iets meer dan twee kinderen zijn de kansen goed dat geen van de kinderen het hoge tromboserisico van de vader zal erven. Let wel: we zijn er in dit voorbeeld van uitgegaan dat de moeder geen afwijkingen heeft. Is dat wel zo dan zijn de kansen voor de kinderen op een trombosevrij bestaan uiteraard ongunstiger. Overigens is het goed te beseffen dat de mensen met trombose en bijvoorbeeld alleen maar één Factor V Leiden-gen toch twee afwijkingen kunnen hebben. Er zouden namelijk nog wel eens andere, nog onbekende erfelijke afwijkingen in trombose-patiënten kunnen voorkomen. In zekere zin zou dat goed nieuws zijn voor hun kinderen; de kans dat zij ook de ernstige tromboseneiging van hun ouder zullen erven is daarmee kleiner geworden.

 

11. Mijn vrouw/man en ik blijken alle twee een mutatie in hetzelfde gen te hebben. Wat betekent dat voor onze kinderen?

Zoals al opgemerkt is er een kans van één op vier per zwangerschap dat het kind beide mutaties zal erven. Dat zal leiden tot een relatief grote kans op trombose voor dat kind, al hangt het uiteindelijke trombose-risico sterk af van de exacte mutaties. Dubbele dragers van de G20210A-mutatie in het protrombine-gen zijn doorgaans beter af dan dubbele dragers van een afwijking in het antitrombine gen.
De overige afwijkingen zitten hier tussen in, ruwweg in de volgorde Factor V Leiden, Proteïne S deficiëntie, Proteïne C deficiëntie (van minder naar meer problemen). Maar de effecten van de mutatie blijven erg moeilijk voorspelbaar, omdat andere erfelijke en niet-erfelijke factoren een belangrijke invloed op het uiteindelijke risico zullen hebben. Ook de plaats waar de trombose optreedt is van belang: een trombose in een been heeft meestal minder ernstige gevolgen dan een trombose in een orgaan.

 

 

12. Mijn vrouw/man en ik blijken alle twee dezelfde mutatie te hebben. Zijn we nu familie van elkaar? Wat betekent dit voor de kinderen?

Het antwoord op de eerste vraag is zowel ja als nee. Ja in de zin dat de meeste erfelijke afwijkingen in stollingsgenen maar één keer in de menselijke geschiedenis zijn opgetreden. Dat betekent dat beide partners een gezamenlijke voorouder moeten hebben. Maar die gezamenlijke voorouder heeft mogelijk lang geleden geleefd! Men heeft berekend dat de Factor V Leiden mutatie zo'n 30.000 jaar geleden is opgetreden in een vroege blanke (Factor V Leiden komt vrijwel niet voor in Oost-Azië en Afrika). Momenteel zijn er naar schatting tientallen miljoenen dragers van het Factor V Leiden-gen op de wereld en ongeveer drie procent van de Nederlanders is drager van deze afwijking! Dat geeft meteen aan waarom het antwoord op de vraag ook nee kan zijn. Meestal zijn de partners namelijk geen directe familie van elkaar en leefde die gezamenlijke voorouder vele tientallen generaties terug. Hoewel de deficiëntie-veroorzakende mutaties veel zeldzamer zijn en er ook veel verschillende van zijn (er zijn vele manieren om een gen kapot te maken) zien we toch vaak dat in ieder land een aantal mutaties vaker voorkomen. Ook dan zijn de dragers meestal pas via vele generaties aan elkaar verwant. De belangrijkste boodschap is echter het antwoord op de tweede vraag: als U geen directe familie van elkaar bent, is de kans op het optreden van andere erfelijke afwijkingen in Uw kinderen net zo groot als bij ieder ander ouderpaar: niet nul, maar wel klein. In het algemeen zal het stukje DNA dat door de ouders gedeeld wordt namelijk relatief klein zijn. De kans dat zich in dat stuk een ernstige recessieve mutatie bevindt is niet erg groot. Zo zijn er geen aanwijzingen dat de homozygote Factor V Leiden dragers andere dan tromboseproblemen hebben.

 

 

13. Hoe groot is het risico op trombose ten gevolge van een erfelijke afwijking?

Dat hangt sterk af van de precieze afwijking en of hij éénmaal (heterozygoot) of tweemaal (homozygoot) voorkomt. Het is vooraf belangrijk om te weten dat trombose regelmatig voorkomt, namelijk bij ongeveer één op de duizend mensen per jaar. Dit ondanks de preventieve maatregelen die genomen worden in situaties met een grote kans op trombose, zoals het vervangen van een kniegewricht. Een vijfvoudige verhoging van een kans van 0,1 procent per jaar betekent dat de kans op trombose nog altijd niet zo hoog is. Wel is het zo dat de kans met de leeftijd toeneemt (zie hiervoor de volgende vraag). Hieronder volgt een bespreking van de kansen per afwijking.

 

Factor V Leiden.

Voor een persoon met één Factor V Leiden-gen is de vergroting van het risico ongeveer vier tot zeven keer, voor iemand met twee Factor V Leiden genen is het risico groter, waarschijnlijk tenminste tien keer zo hoog als normaal. Het is echter niet gemakkelijk om over dit getal zekerheid te krijgen, omdat er maar weinig mensen met deze dubbele afwijking zijn.

 

Protrombine G20210A.

Bezit van één protrombine G20210A gen verhoogt de kans op trombose ongeveer twee tot vier keer. Voor homozygote dragers is dat ongetwijfeld hoger, maar hier speelt het probleem van de zeldzaamheid nog sterker dan bij dubbele Factor V Leiden dragers.

 

Proteïne C, Proteïne S en antitrombine-deficiënties.

Voor mensen met de antitrombine- en Proteïne C deficiënties is het risico bij enkelvoudig dragerschap ongeveer tien maal zo hoog. Bij homozygote dragers van Proteïne C deficiëntie is dat risico nog veel hoger; veel van deze mensen ontwikkelen kort na de geboorte al trombose. Homozygote dragers van antitrombine-deficiëntie zijn nog nooit gevonden. Homozygote afwijkingen zijn overigens erg zeldzaam. Voor Proteïne S deficiëntie is de situatie wat ingewikkelder; in families is er een duidelijk verhoogd risico, maar als we groepen mensen met en zonder trombose vergelijken dan vinden we in ons Leids trombofilie onderzoek ongeveer evenveel mensen met Proteïne S deficiëntie in beide groepen. Waarschijnlijk is het zo dat juist Proteïne S deficiëntie erg gevoelig is voor de aanwezigheid van andere erfelijke afwijkingen. Kennelijk zijn juist deze (gedeeltelijk onbekende) afwijkingen ook in de families met Proteïne S deficiëntie én trombose aanwezig.

 

Overige afwijkingen.

Zoals al eerder vermeld is er nog geen duidelijkheid over de erfelijkheid van een hoog Factor VIII- of homocysteïne-niveau. De verhoging van het risico is hierbij ongeveer drie tot vijf keer. Overigens is het tromboserisico na een operatie, ondanks de voorzorgsmaatregelen die er bij risicorijke operaties worden genomen, ongeveer net zo groot.

 

 

14. Wat is het risico van een trombose gedurende mijn leven als ik een erfelijke afwijking heb?

Het risico op trombose neemt bij iedereen toe met de leeftijd. De kans op trombose bij mensen onder de twintig is ongeveer 1 op de 100.000, bij mensen boven de zeventig jaar is dit gestegen tot 1 op de 500. Wel is het zo dat met name bij vrouwen sommige risicofactoren, zoals pilgebruik en kraambed, alleen op relatief jonge leeftijd voorkomen. Ongeveer 35% van de mensen met één Factor V Leiden-gen heeft een trombose meegemaakt tegen de tijd dat ze 75 jaar oud zijn, voor de mensen met een deficiëntie uit een familie met trombose problemen is dit meer dan de helft. Het berekende tromboserisico tot het vijftigste jaar is:

zonder afwijking 1,2%
deficiënties 12 % (bij een relatief risico van 10 maal)
1x Factor V Leiden (heterozygoot) 6 % (bij een relatief risico van 5 maal)
2x Factor V Leiden (homozygoot) 46 % (bij een relatief risico van 50 maal)
protrombine G20210A 4 % (bij een relatief risico van 3 maal)
homocysteïne 4 % (bij een relatief risico van 3 maal)

Deze getallen betekenen voor iemand met één Factor V Leiden gen dus dat er een kans van 1 op 16 is (6 op de 100) om voor het vijftigste jaar een trombose te hebben gehad. Ook hier geldt dat het om kansen gaat; er is een geval bekend van een meer dan 80-jarige mevrouw met twee Factor V Leiden genen die pas op die leeftijd haar eerste trombose kreeg, ondanks diverse risicovolle gebeurtenissen eerder in haar leven.

 

 

15. Hoe vaak komen de verschillende erfelijke trombose-afwijkingen voor?

Dat hangt sterk van de bevolkingsgroep af. Zo komen Factor V Leiden en de protrombine G20210A mutatie bijna uitsluitend in de bevolkingsgroepen ten noorden van de Sahara en ten westen van India voor (het Kaukasische ras, meestal gelijkgesteld aan de blanken). In Nederland heeft ruwweg één op de 30 mensen (3%) één Factor V Leiden gen en ongeveer één op de 50 mensen (2%) één protrombine G20210A gen. Deze getallen verschillen aanzienlijk per land of streek; in Zuid-Zweden of in het Midden-Oosten zijn meer dan tien procent van de mensen drager van een Factor V Leiden gen, terwijl in Spanje de protrombine mutatie vaker voorkomt dan de Factor V Leiden mutatie. We kunnen beide mutaties dus als vrij gewone afwijkingen beschouwen. Ongeveer één op de duizend mensen heeft een deficiëntie van Proteïne C, Proteïne S of van antitrombine. De aantallen van dragers met dubbele afwijkingen zijn hieruit te berekenen; ruwweg één op de duizend mensen (drie procent van drie procent) heeft twee Factor V Leiden genen en ongeveer 1 op de 2500 mensen heeft twee protrombine G20210A genen. Het getal voor de mensen met één G20210A gen en één Factor V Leiden gen ligt hier ergens tussenin. Homozygote dragers van de deficiënties zijn gelukkig erg zeldzaam; gemiddeld komen ze slechts eens in de miljoen inwoners voor.

 

 

16. Wat doen Factor V Leiden, protrombine 20210A, Proteïne C deficiëntie en andere afwijkingen nu eigenlijk?

Factor V Leiden

Het Factor V-eiwit dat de Leiden-mutatie draagt mist de belangrijkste uit-knop, waardoor de stolling kan "doorschieten". Normaal gesproken wordt Factor V door trombine geactiveerd (aangezet), zodra het stollingssysteem op gang gekomen is (meestal door een beschadiging van een aderwand). Echter, het stollingssysteem is een kettingreactie en als het actief zou blijven zou waarschijnlijk ons gehele bloed stollen. Daarom is het essentieel dat er ook een rem op de stolling zit. In de praktijk zijn er zelfs een aantal remmen aanwezig. Eén van die remmen is APC (Activated Protein C ofwel geactiveerd Proteïne C). Dit is de actieve vorm van Proteïne C (hetzelfde eiwit dat ook aanleiding tot trombose kan geven als er een tekort van is). APC knipt de ruggengraat van Factor V op drie plaatsen, waarbij net de positie waar Factor V Leiden verschilt van normaal Factor V de belangrijkste is. Door het ontbreken van deze belangrijke uit-knop blijft Factor V Leiden langer actief dan normaal en dit verhoogt het risico van ongewenste stolselvorming ofwel trombose.

 

Protrombine G20210A.

Deze afwijking resulteert niet in een veranderd eiwit, maar zorgt er via een complex proces voor dat er meer protrombine-eiwit wordt gemaakt. Protrombine wordt bij activering van de stolling omgezet in trombine. Dit enzym is verantwoordelijk voor vele belangrijke omzettingen in het stollingssysteem. Naast de al eerder genoemde activatie van Factor V en Proteïne C is trombine vooral belangrijke omdat dit enzym het eiwit fibrinogeen in fibrine omzet. Fibrine vormt draden die zich tot een netwerk vervlechten en zo het stolsel vormen. Hoewel het bezit van één G20210A gen slechts tot ongeveer 30% meer protrombine leidt, is de rol van trombine in de stolling dusdanig cruciaal dat het risico van trombose toch verhoogd wordt.

 

Proteïne C, Proteïne S en antitrombine deficiënties.

Proteïne C, Proteïne S en antitrombine remmen allemaal de stolling, nadat deze in gang is gezet. Proteïne C en Proteïne S doen dit samen. Het paar Proteïne C/Proteïne S is verantwoordelijk voor het knippen van de actieve vormen van Factor V en Factor VIII, die er beide voor zorgen dat er méér protrombine in trombine worden omgezet. Een tekort van Proteïne C of Proteïne S leidt dus tot meer trombinevorming. Antitrombine (ook wel ATIII genoemd) bindt rechtstreeks aan trombine, waardoor trombine al zijn activiteit verliest. Antitrombine is dus ook een rem op de stolling. Kennelijk is de controle van de stolling zo precies uitgebalanceerd dat zelfs een halvering van deze remmende eiwitten (wat in veel andere systemen vrijwel geen gevolg zou hebben) al tot een verhoogde trombosekans leidt. Het zal dan ook duidelijk zijn waarom het nagenoeg ontbreken van één van deze eiwitten in het geval van afwijkingen in beide genen tot een ernstig trombose-risico leidt.

 

Hoge Factor VIII niveaus.

Te veel Factor VIII leidt ook tot een overactieve stolling. De actieve vormen van Factor VIII en Factor IX zorgen voor de activering van Factor X. De actieve vorm van Factor X zal weer in combinatie met Factor V protrombine tot trombine omzetten. Op deze manier grijpen alle eiwitten die bij de stolling betrokken zijn in elkaar. Het is zo ook voor te stellen dat gecombineerde afwijkingen in deze eiwitten elkaar kunnen versterken en tot een grotere kans op trombose kunnen leiden. Omgekeerd is het ook zo dat de ernst van een trombose-bevorderende afwijking in één van de genen best eens door een tekort aan Factor VIII verminderd zou kunnen worden. Dit maakt het ook zo moeilijk om het precieze effect van een mutatie te voorspellen. Het is vrijwel onmogelijk en vooral extreem duur om het gehele stollingssysteem in iedere patiënt tot in alle details te analyseren.

 

Hoge homocysteïne niveaus.

Homocysteïne zou kunnen worden omschreven als een afbraakproduct van onze stofwisseling. Homocysteïne kan weer omgezet worden in nuttige stoffen door een aantal enzymen die alle een vitamine nodig hebben voor hun werking. Sommige mensen hebben afwijkingen in de enzymen die zorgen voor de verwerking van homocysteïne, waardoor ze extreem hoge homocysteïne niveaus hebben. Deze mensen hebben onder andere last van trombose. Dit stimuleerde onderzoek naar homocysteïne niveaus in mensen met trombose en het bleek dat in deze mensen het homocysteïne niveau licht verhoogd was. De niveaus liggen wel vele malen lager dan in de mensen met de ernstige afwijkingen. Het effect van teveel homocysteïne is nog onzeker. In een deel van de trombose-patiënten zijn de hoge homocysteïne niveaus te bestrijden met extra vitaminen. Met name foliumzuur kan hierbij nuttig zijn.

 

 

17. Ik heb een erfelijke tromboseneiging; wat kan ik hier tegen doen?

Het simpele antwoord is: vermijden van niet-erfelijke risicofactoren. Maar dat is in de praktijk niet zo gemakkelijk. Helaas worden we allemaal ouder, kan iedereen wel eens een been breken of een operatie moeten ondergaan, en willen de meeste vrouwen zo gepland mogelijk zwanger worden (en zowel de pil als het kraambed zijn risicofactoren). Er zijn aanwijzingen dat de zogenaamde derde-generatie anticonceptiepil een verhoogd tromboserisico geeft. Aangezien er geen duidelijke voordelen aan deze pillen zitten, zou men kunnen overwegen om de tweede-generatie pillen te gebruiken. Als U echter al lang de derde-generatiepil zonder problemen heeft geslikt, is het minder waarschijnlijk dat deze pil bij U aan de ontwikkeling van trombose zal bijdragen. Daarom geldt voor trombose eigenlijk hetzelfde als voor vele andere ziekten: leef gezond, eet gevarieerd en matig en blijf in beweging.

Het is op dit moment nog niet mogelijk om de afwijking in het DNA te repareren met behulp van zogenaamde gentherapie. Verder is een levertransplantatie, die veel van de stollingsproblemen zou kunnen oplossen, een veel te zwaar middel.

 

 

18. Hoe gaan de tests voor stollingsafwijkingen in hun werk?

Er wordt een buisje bloed afgenomen op de gebruikelijke manier. Het tijdelijk onstolbaar gemaakte bloed wordt in het laboratorium gecentrifugeerd waardoor de vloeistof (het plasma) gescheiden wordt van de cellen die zich ook in het bloed bevinden.

In het plasma kan worden gekeken naar de niveaus van de diverse eiwitten. Voor de veel voorkomende afwijkingen Factor V Leiden en protrombine G20210A wordt ook een DNA test uitgevoerd. Voor het bepalen van Factor V Leiden worden op ons lab twee tests uitgevoerd; eerst wordt naar de APC-resistentie gekeken. Bij deze test wordt gekeken of het Factor V in het plasma normaal of minder gevoelig is voor inactivatie door het enzym APC (Activated Protein C of geactiveerd Proteïne C). Er worden twee stoltests ingezet, één met APC en één zonder APC, waarbij bepaald wordt of de aanwezigheid van APC de vorming van een stolsel vertraagt. In normaal bloed is die vertraging ongeveer drie keer, maar APC-resistent bloed is minder gevoelig en dus wordt de stoltijd hierin minder verlengd. Op basis van de uitslag van de test is er meestal een duidelijk onderscheid te maken tussen normaal bloed en bloed van een patiënt met één of twee Factor V Leiden genen. Om dit resultaat te bevestigen wordt vervolgens een specifieke test uitgevoerd op het DNA, dat uit de witte bloedcellen van de patiënt gezuiverd is. Deze test is erg specifiek voor de aanwezigheid van de Factor V Leiden-mutatie in het DNA en het is ook goed mogelijk om onderscheid te maken tussen mensen met één en met twee Factor V Leiden-mutaties. De DNA-bepaling voor de protrombine G20210A mutatie verloopt op een vergelijkbare wijze. Op de volgende pagina is het resultaat van zulke tests te zien:

 

Protrombine G20210A:       M            O

 
Gelijktijdige bepaling van de Factor V Leiden en de protrombine G20210A mutaties op DNA-niveau. Het DNA is met behulp van een speciale reactie (de PCR; Polymerase Chain Reaction of Polymerase kettingreactie) vermenigvuldigd. Dit resulteert in twee DNA-fragmenten van een specifieke grootte (zie onder "O" op de bovenste foto). Vervolgens wordt het DNA met zeer speciale, zogenaamde restrictie-enzymen geknipt. Deze bacteriële enzymen herkennen een bepaalde volgorde van A, C, G en T en zijn daardoor gevoelig voor DNA veranderingen die het gevolg zijn van de afwijkingen. In het geval van de protrombine mutatie knipt het enzym Hind III het bovenste, protrombine-specifieke, fragment twee keer in plaats van één keer. Dit resulteert in een iets kleiner bandje in de patiënt met de enkelvoudige protrombine G20210A mutatie (zie onder "M" op de bovenste foto). Voor Factor V Leiden is de situatie vergelijkbaar. Hier knipt het enzym Mnl I het onderste bandje één keer minder als de patiënt Factor V Leiden draagt. Op de tweede foto zijn de DNA fragmenten van drie patiënten met Factor V Leiden te zien. Op de derde foto zijn een aantal zeldzame patiënten verzameld, die ingewikkelder combinaties hebben. De geïnteresseerde lezer kan nu zelf bepalen welke combinaties van mutaties deze patiënten hebben. Dit zijn echte patiënten, met ander woorden dit soort combinaties worden ook werkelijk bij trombose-patiënten gevonden. Er is zelfs een geval bekend van iemand die zowel twee protrombine G20210A-genen als twee Factor V Leiden genen heeft. Deze persoon kreeg zijn eerste trombose op de leeftijd van 34 jaar.

 

 

19. Waarom duurt het zo lang voor de uitslag van de test binnen komt?

De bloedmonsters worden naar ons lab toegestuurd. Dat betekent dat op het ziekenhuis waar de afname heeft plaatsgevonden vaak een aantal monsters verzameld worden. Vervolgens worden er op ons laboratorium ook een grotere set monsters verzameld. We beschouwen het verantwoord om dit te doen, omdat de test meestal niet direct doorslaggevend is voor de behandeling van de patiënt (zie de volgende vraag).Voor de Factor V Leiden test wordt vervolgens eerst de APC-resistentietest uitgevoerd en alleen op de vermoedelijke Factor V Leiden dragers wordt daarna een bevestigende DNA-test gedaan. Dit moet allemaal binnen het schema van de overige werkzaamheden ingepast worden. Daarna rapporteren wij terug naar het ziekenhuis, die vervolgens de behandelend arts inlicht. Dat neemt alles bij elkaar een behoorlijke tijd in beslag. We begrijpen dat U in spanning zit, maar zo is helaas de praktijk.

 

 

20. Wie hebben er baat bij screening?

Deze vraag wordt nog steeds bediscussieerd door patiënten, artsen en wetenschappers. Omdat antistollingsbehandeling de kans op bloedingen vergroot, passen de meeste artsen deze behandeling niet graag direct na een eerste trombose op een levenslange basis toe, ook niet als er al een trombose-bevorderende mutatie in de patiënt is aangetoond, wat overigens zelden het geval is (zie verder). Het is tenslotte mogelijk dat de eerste trombose vooral door een sterke tijdelijke risicofactor (bijvoorbeeld een operatie) werd veroorzaakt. Als deze risicofactor zich waarschijnlijk niet snel zal herhalen, dan is de eerste trombose mogelijk de enige geweest en dan is het beter om de antistolling voor een periode van slechts enkele maanden toe te passen. Pas na een onverhoopte tweede trombose beschouwt men in het algemeen het risico op een derde trombose zo groot dat vaak tot langdurige antistolling wordt besloten. Het is echter mogelijk dat Uw arts toch een ander behandelingsschema heeft toegepast!

Omdat trombose regelmatig voorkomt, wordt vaak pas na een tweede trombose tot een uitgebreide screening van het bloed, inclusief genetische tests, besloten. Het komt dus maar zelden voor dat iemand al direct na een eerste trombose getest wordt. Het is een onderwerp van discussie in het veld of het na een tweede trombose nog verstandig is om te screenen op een erfelijke afwijking. Er wordt dan namelijk vaak toch tot langdurige antistolling besloten, ongeacht de uitslag van de test. Ook als er namelijk geen erfelijke afwijkingen worden gevonden, houdt men toch ernstig rekening met een aangeboren tromboseneiging in zulke patiënten, vooral als beide tromboses geen duidelijke uitwendige oorzaken hadden. Het is helaas goed mogelijk dat een afwijking niet gevonden wordt, omdat er waarschijnlijk nog onontdekte mutaties in nog niet onderzochte genen bestaan. Deze afwijkingen zullen dan ook een trombose-bevorderend effect hebben. Onze lijst van afwijkingen is dus nog niet compleet! Helaas zijn de genetische tests zo specifiek dat ze alleen op bekende afwijkingen werken.

Als de politiek van screening na een tweede trombose is gevolgd, maakt het voor de behandeling van de patiënt dus niet zoveel meer uit of zij/hij nu wel of op erfelijke afwijkingen getest wordt. Screenen van de trombosepatiënt kan wel belangrijk zijn voor de directe familieleden van de patiënt. Blijkt de patiënt namelijk drager van één of meer trombose-bevorderende afwijkingen dan kunnen de broers, zussen en kinderen van de patiënt daar dus ook drager van zijn, volgens de schema's die bij de eerdere vragen besproken zijn. Voordat die familieleden getest kunnen worden is het essentieel om te weten of in de patiënt, de persoon met de vermoedelijk sterkste tromboseneiging, inderdaad sprake is van een bekende erfelijke afwijking. Het is vrijwel nutteloos familieleden te testen als er in de patiënt geen mutaties worden aangetroffen, omdat de kans dat er in de familieleden wél mutaties zullen worden aangetroffen dan veel kleiner is. Bovendien heeft de uitslag dan geen voorspellende waarde ten aanzien van het werkelijke tromboserisico.

Worden er inderdaad één of meer mutaties in het DNA van de patiënt aangetroffen dan kunnen de familieleden in overleg met hun arts besluiten om zich ook te laten testen. Heeft men inderdaad mutaties dan kan men besluiten om risicosituaties zoveel mogelijk te vermijden. Er wordt vrijwel nooit preventieve antistolling toegepast om een eventuele eerste trombose te voorkomen. Daarvoor zijn de nadelen van een antistollingsbehandeling te groot.

Als de patiënt inderdaad een erfelijke afwijking heeft, dan kunnen de familieleden het echter ook voldoende vinden om te weten dat er een kans bestaat dat zij mogelijk drager zijn van een afwijking. Zodra een arts weet dat er een familielid met een erfelijke tromboseneiging is zal zij/hij veel sneller aan een trombose denken in het geval van klachten.

Tenslotte: de voor- en nadelen van screening zijn zeer afhankelijk van de persoonlijke houding tegenover een eventuele verkeerde uitslag. Het is erg belangrijk daar goed over na te denken voordat men tot een screening besluit. Het is onmogelijk om een ongunstige uitslag simpelweg te vergeten, men zit er voor de rest van zijn leven aan vast! Bovendien kan de uitslag ook doorwerken naar Uw familieleden, die misschien heel anders tegenover genetische screening staan dan Uzelf. Overleg tussen de naaste familieleden is dan ook raadzaam. Ook is het essentieel om de ernst van de ziekte, de kans dat de ziekte ook werkelijk zal optreden en de behandelingsmogelijkheden goed in ogenschouw te nemen. Die afweging zal voor iedere ziekte en ieder mutatie anders zijn. Er is geen simpel recept. Screening voor een onbehandelbare dodelijke ziekte is iets heel anders dan screening voor een afwijking waarvan de gevolgen met een eenvoudige behandeling te voorkomen zijn.

 

 

21. Ik heb APC-resistentie; is dat erfelijk?

Ja, in het algemeen wel. Met de verbeterde testen komt APC-resistentie namelijk overeen met het hebben van Factor V Leiden en dat is erfelijk. Met oudere testen was die koppeling minder sterk en in dat geval is erfelijkheid niet zeker. Als U echter ook op DNA-niveau getest bent en uit die test bleek dat U Factor V Leiden hebt, dan is Uw vorm van APC-resistentie zeker erfelijk. Overigens zijn er aanwijzingen dat ook de andere vormen van APC-resistentie het risico van trombose verhogen.

"APC" betekent Activated Protein C (geactiveerd Proteïne C). Dit is het eiwit dat de actieve vorm van Factor V uitschakelt door de ruggengraat van het Factor V-eiwit op drie plaatsen door te knippen. In het geval van Factor V Leiden is de belangrijkste knipplaats voor APC door de mutatie verdwenen, vandaar dat het veranderde Factor V resistent is (weerstand biedt) tegen APC. APC-resistentie is dus resistentie tegen APC, niet van APC.

 

 

22. Wat is er zo Leids aan Factor V Leiden?

De eerste patiënt waarin deze mutatie in het Factor V-gen werd aangetoond op DNA-niveau was geboren in Leiden. Het is de gewoonte in de wereld van de bloedstolling om de mutatie te vernoemen naar de geboorteplaats van de eerste drager waarin de afwijking gevonden werd. Het feit dat de mutatie ook in Leiden ontdekt werd heeft dus maar weinig met de naam te maken.

 

 

23. Waarom heet de protrombine G20210A mutatie zo?

Elk gen heeft een specifieke volgorde van de "letters" A, C, G en T. De volgorde van deze letters bepaalt de eigenschappen van het gen en van het door het gen gecodeerde eiwit. In de oorspronkelijke volgorde van het protrombine-gen staat er op positie 20210 een G. Deze G is in een A veranderd in de mensen met de mutatie. Dit leidt (via een ingewikkeld proces) tot meer protrombine-eiwit.

 

 

24. Betekent dragerschap van een mutatie wat voor de kwaliteit van de rest van het DNA?

Nee. Ieder mens draagt een aantal recessieve mutaties bij zich die in een aangetast gen resulteren. Gelukkig hebben die mutaties in de meeste gevallen geen effect op de gezondheid, omdat het andere gen wel goed is. Zo hebben mutaties die de genen voor Factor V of trombine uitschakelen geen effect zolang het andere gen maar functioneel is. Met de helft van deze eiwitten is men volkomen gezond en zijn er geen aantoonbare verschillen in de bloedstolling. Een mutatie is meestal niet opgetreden in de zaad- of de eicel van de ouders, maar gewoon van één van de ouders overgeërfd. Er is dus beslist geen golf aan DNA-veranderingen opgetreden voorafgaand aan het ontstaan van een persoon met een afwijkend stollingsgen! De aanwezigheid van een tromboseneiging zegt daarmee dus ook niets over de kwaliteit van de andere genen of over het risico van de kinderen op een ander erfelijk probleem

 

 

25. Ik heb alleen maar ellende van mijn afwijkingen; waarom heb ik die gekregen en zitten er dan helemaal geen voordelen aan?

Hopelijk is uit het voorafgaande duidelijk geworden dat U die afwijkingen van Uw ouders geërfd heeft. Daar konden zij niets aan doen. Ouders hebben geen enkele controle over welke van hun twee genen zij aan hun kinderen doorgeven. Bovendien was het indertijd niet bekend dat trombose ook een erfelijke kant had. Ook zijn sommige tijdelijke risicofactoren vrij nieuw: de pil is van recente datum en het aantal operaties is ook aanzienlijk toegenomen. Ten aanzien van de tijdelijke risicofactoren is duidelijk geworden dat daar vaak geen gemakkelijk alternatief voor is. Ook de patiënt kan daar dus weinig aan doen. Tenslotte kan een arts doorgaans ook niet voorzien dat een patiënt gemakkelijk trombose zal ontwikkelen. Algemene stoltests zoals die voor operaties worden gedaan tonen doorgaans geen tromboseneiging aan. Het is dus meestal niemands schuld dat U trombose heeft gehad!

Vele mensen hebben zich al afgevraagd waarom juist de stollingsafwijkingen Factor V Leiden en protrombine G20210A zoveel voorkomen. De reden daarvoor is niet duidelijk. Het is mogelijk dat een verminderde neiging tot bloeden een voordeel is geweest. Dit zou dan voornamelijk voor vrouwen opgaan, die mogelijk een verminderd bloedverlies zouden hebben bij de bevalling en bij de menstruatie. Het moet echter benadrukt worden dat het erg onzeker is of dit werkelijk voldoende reden is voor de veelvuldige aanwezigheid in de bevolking van deze afwijkingen.